16周减重近10斤！辉瑞优化口服GLP-1给药配方

7月12日，辉瑞宣布，根据正在进行中的1期试验的药代动力学研究结果，公司已选择确定了口服GLP-1R激动剂Danuglipron（PF-06882961）每日1次给药的优选缓释制剂配方。

辉瑞计划在2024年下半年启动该缓释制剂的剂量优化研究，以评估多个剂量的疗效和安全性，为注册性试验提供参考。

Danuglipron（PF-06882961）是一款小分子口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它们可通过更为简便的口服方式使用，并且不受食物或者服用时间的限制。

该项进行中的1期试验是一项随机、开放标签临床试验，旨在评估danuglipron口服速释制剂和口服缓释制剂在18岁及以上健康成年人中的药代动力学和安全性。研究结果显示支持每日一次给药的药代动力学特征，其安全性与之前的danuglipron研究一致，在超过1400名研究参与者中未观察到肝酶升高。

在此之前，Danuglipron的用药频率为每日2次。

在去年5月公布的随机双盲、含安慰剂对照的2b期临床试验中，411名2型糖尿病成人患者接受了不同剂量每日两次的danuglipron或安慰剂的治疗。试验结果显示，316名参与者完成治疗。治疗16周后，与安慰剂组相比，所有剂量的danuglipron均显著降低患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖水平。16周时，接受80 mg和120 mg danuglipron治疗的患者，其体重显著低于安慰剂组，体重下降分别为2.04公斤和4.17公斤。

不过，Danuglipron（每日2次）的胃肠道反应发生率（恶心73%，呕吐47%，腹泻25%）较高，停药率也较高（50%），这也是辉瑞考虑开发每日1次口服版本的原因。

辉瑞首席科学家兼总裁Mikael Dolsten博士表示：“肥胖是辉瑞的一个关键治疗领域，我们拥有强大的产品管线，包括3个临床候选药物和多个临床前候选药物。Danuglipron是其中进展最快的一款产品，其每日2次口服版本已显示出良好的疗效。在对之前的IIb期数据和试验设计进行全面分析后，我们相信，改进缓释制剂和优化试验设计可以将具有竞争力的口服GLP-1分子Danuglipron推进到注册性研究中，以解决肥胖患者当前和持续的医疗需求。”

2023年6月26日，辉瑞发布公告，称将停止开发其尚处于临床试验阶段的肥胖症和糖尿病药物Lotiglipron，原因是在中期临床研究中，服用该药的患者转氨酶升高，这是肝细胞受损的信号。

Lotiglipron属于一类名为胰高血糖素样肽-1（即GLP-1）激素的药物。它们模仿肠道中产生的一种GLP-1激素，当人吃饱时，它会向大脑发出信号。这类GLP-1药物此前用于帮助糖尿病人控制2型糖尿病。

这使得辉瑞错过了全球减肥药市场的第一波浪潮。在此期间，礼来和诺和诺德分别凭借注射药物Zepbound和Wegovy遥遥领先。

但辉瑞也发现了一个问题，即注射剂的生产成本很高，这意味着产能有限，因此第一批药物能满足的患者需求有限。

因此，在Lotiglipron失利后，辉瑞将重点放在另一款进展更快的口服GLP药Danuglipron上。然而2023年底，临床数据显示，高达73%的患者出现恶心的症状，高达47%的患者出现呕吐，高达25%的患者出现腹泻。所有剂量的停药率都很高，从临床试验统计数据来看，较高的停药率基本上意味着药物有显著的副作用，导致患者无法继续服用。辉瑞一度宣布Danuglipron不会进入3期临床。

2024年2月，Mikael Dolsten博士表示，Danuglipron对人体重要器官耐受性良好，是一种安全的药物。每天两次服用Danuglipron的患者体重平均减轻了6.9% 至11.7%，而32周时服用安慰剂的患者体重增加了1.4%。

随之，辉瑞放弃了Danuglipron的每日2次版本，将剂量调整为每天一次，试图对制剂配方进行优化以实现更低的给药频率。

尽管如此，相比诺和诺德、礼来，辉瑞在减肥领域的布局仍有一段距离，Danuglipron也有待拿出更有说服力的数据。

不过，辉瑞首席执行官却对此有信心，这种信息源于辉瑞在临床上开发的另外两种分子，其中一个是口服小分子GLP-1受体激动剂PF-06954522，另一个由于竞争激烈尚未对外公布作用机制。此外，辉瑞还在减肥领域开展很多临床前研究。

目前，减重药领域将成为诺和诺德和礼来凭藉GLP-1类药物形成的两极多强局面，但在巨大的市场需求之下，后来者仍有机会。

辉瑞也在积极重塑竞争力。辉瑞首席执行官Albert Bourla此前表示，肥胖是辉瑞关注的领域之一，他们正在推进自己的资产，并致力于在肥胖领域取得突破，且仍在积极寻找潜在的许可交易或收购早期肥胖疗法。

鉴于目前市面上大部分减肥药均为注射剂，且面临短缺问题，辉瑞认为减肥药片有望满足巨大市场需求，定价策略也将不同于现有产品。

口服给药是公认的、可以显著提高慢性病患者依从性的一种给药方式。同时，口服制剂的开发壁垒也代表了巨大机会，目前国内外多家企业都在积极推动口服GLP-1药物开发。

首先是诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus）每日1次口服片剂，已于2019年在美国获批上市，适应症为2型糖尿病。去年，中高剂量Rybelsus也顺利完成了减肥III期研究，进度领先于其它公司的GLP-1产品。

其次是礼来的小分子GLP-1R激动剂Orforglipron，同为每日1次口服片剂，也已进入III期阶段，开发进度直追Rybelsus。

在国内，质肽生物通过优化制剂配方和药物分子，并结合QLLong超长效技术平台、QLOral口服多肽技术平台，已经将多肽药物口服的生物利用度提高了2倍。质肽生物通过优化制剂配方和药物分子的方式，正在开发新一代口服GLP-1品种——ZT006。ZT006主要治疗糖尿病和肥胖症。经过优化的 ZT006 具有较高的生物利用度，有希望成为继口服司美格鲁肽之后的新一代口服 GLP-1 品种。

摩根大通基金管理合伙人高拉夫-古普塔（Gaurav Gupta）曾表示，未来肥胖症治疗不太可能由稳定的双头垄断来主导”，相信“会有另外的赢家出现”。那么谁将成为礼来、诺和诺德的对手，未来减肥药市场变换几何，我们持续保持关注。