基因治疗技术自20世纪90年代初的首次临床试验以来，已经经历了从初步探索到快速成长的转变。
如今，这项技术与合成生物学之间呈现出了一种互促共进的紧密关系。通过合成生物学，科学家们能够精确地设计生物部件和系统，从而在基因治疗中实现对疾病更精确的诊断和治疗。
这一趋势下，基因治疗公司Generation Bio以其突破性的非病毒基因治疗技术，站在了生物医药领域的前沿。非病毒基因治疗技术通过使用非病毒载体如脂质纳米颗粒等，将治疗性遗传物质直接传递到患者细胞内，避免了传统病毒载体可能引发的免疫反应和插入突变风险。这种技术具有高容量的基因载荷能力，能够实现持久性和可重复性治疗，并通过精准的细胞靶向递送系统提高治疗的安全性和有效性。
随着Generation Bio的创新技术如免疫静默DNA和无细胞快速酶促合成技术的发展，该公司进一步扩展了其研发管线，加速了非病毒基因疗法的开发进程。
成立于2016年的Generation Bio，位于美国生物技术发展的核心地带——马萨诸塞州剑桥，公司致力于开发免疫静默DNA（iqDNA）和细胞靶向脂质纳米颗粒（ctLNP）技术，为罕见病和流行病的治疗提供全新的途径。其研发团队汇集了来自生物学、工程学和计算机科学等多个领域的顶尖人才。
Geoff McDonough 为Generation Bio的总裁兼CEO，是一位资深的生物医药行业领导者，拥有丰富的管理经验。从2011年到2017年，他一直担任制药公司Swedish Orphan Biovitrum的总裁兼首席执行官。在此之前，他曾在健赞公司担任多个高级职位，包括健赞欧洲总裁，以及全球溶酶体贮积症业务的高级副总裁兼总经理。凭借卓越的学术成就和丰富的行业经验，Geoff McDonough在生物医药领域取得了卓越的成就，能够为Generation Bio在管理层面提供巨大支持与帮助。
Matthew Stanton博士是 Generation Bio 的首席科学官，他为公司带来了丰富的药物化学和生物技术经验。在加入Generation Bio之前，Stanton在 Moderna 担任了三年的副总裁和化学及平台免疫学主管，期间他为该公司的 mRNA 技术平台做出了重要贡献。在加入Moderna之前，他在默克工作了 16 年，担任过多个关键职位，包括 RNA 药物化学总监兼主管。他的工作涵盖了肿瘤学、心血管、神经科学和传染病等多个治疗领域，涉及小分子、siRNA 和多肽偶联物等多种治疗方式。
Phillip Samayoa 目前是 Generation Bio 的首席战略官，自 2017 年加入公司以来，他在探索性研究、投资组合战略和业务发展等领域发挥了关键的运营和战略领导作用。在加入Generation Bio 之前，Samayoa曾是著名风投机构Atlas Venture 的负责人，专注于建立创新型的平台治疗公司。他不仅是 Generation Bio 的联合创始人，也是肌肉疾病新药研发明星企业Dyne Therapeutics 的联合创始人，并为这些公司的早期发展和战略规划做出了重要贡献。同时，Samayoa 先生还曾在默克的 MRL Ventures Fund 担任董事，负责建立战略基金并领导对早期治疗技术的投资，也曾在 Flagship担任合伙人期间，参与创建了多家生物技术初创公司，如 Codiak BioSciences 和 Indigo Ag。
稳固的铁三角团队，均拥有强大的专业背景和生物技术行业的丰富经验，为 Generation Bio 的战略发展和创新合作提供了坚实的基础和宝贵的洞察。
成立至今，Generation Bio获得了多轮资金支持。2018年，著名风投机构Atlas Venture以2500万美元助力了Generation Bio的A轮融资，支持了公司的成立；同年，公司也完成了1亿美元的B轮融资，推动公司技术平台的搭建；2020年，Generation Bio再次完成了1.1亿美元的C轮融资。
由此，Generation Bio上市前已经募资约2.273亿美元，投资人包括Atlas Venture、Fidelity、T Rowe Price、Invus、Faralon、Wellington、Deerfield、Casdin Capital、Foresight Capital等。
而在IPO上市时，Generation Bio发行了10,526,316股，发行价为19美元，募集资金2亿美元，市值一度超过10亿美元。
Generation Bio在成立之时，目标便是推进可重复给药基因治疗的创新与发展。
Generation Bio的核心技术是由公司科学创始人Robert Kotin 博士发现的。作为美国国立卫生研究院的高级研究员，Kotin 发现了一种非病毒基因转移的新方式，称为封闭式DNA（ceDNA），后优化为iqDNA。这种真核 DNA 具有独特的能力，无需使用病毒衣壳即可从细胞质转移到细胞核。一旦进入细胞核，iqDNA 就会形成稳定的非整合性附加体，从而导致高水平的长期基因表达。该技术还可以容纳更大的基因和调控元件，从而有望治疗更多疾病。
公司总裁兼CEO McDonough 博士曾表示：“Generation Bio 率先采用了变革性方法，有望使新一代人能够摆脱天生遗传的疾病。我们独特的无衣壳技术能够开发出可以滴定和维持疗效的基因药物，以求在一生中对每位患者的疾病产生最佳疗效。此外，它避免了与病毒载体基因疗法相关的免疫原性，从而能够扩展可以治疗的患者数量。”
由此，Generation Bio 在此基础上创建了两大技术平台——ctLNP平台与iqDNA平台。这推动公司可以使用最先进的脂质纳米颗粒将iqDNA 静脉输送到肝脏，可用于治疗肝脏疾病，或将肝脏转变为活体“生物工厂”，用于表达系统性蛋白质，以治疗多种遗传疾病。
ctLNP技术平台
Generation Bio的ctLNP平台是一种用于基因治疗的创新技术平台。该平台利用靶向细胞的脂质纳米颗粒（ctLNP）作为基因递送载体，旨在提高基因治疗的安全性和有效性。据介绍，该平台可选择性靶向和传导75%的循环于脾脏的T细胞，并在人源化小鼠中以低至0.005 mg/kg的剂量维持高水平输送。
目前，脂质纳米颗粒是药物递送方面最为火热的领域之一，而相较于传统的脂质纳米颗粒，Generation Bio的ctLNP展现出一些更为显著的优势：
首先是选择性靶向，由于ctLNP系统是模块化的，因此可以根据需要交换的配体以到达不同的区域，从而到达以前无法到达的组织和细胞类型中，这将有助于潜在药物的安全性和有效性。
其次是具有更低的免疫原性和更高的体内稳定性，这有助于减少对免疫系统的不必要刺激并提高治疗的持久性。由于LNP不会触发免疫反应，因此Generation Bio可以实现多次给药，从而允许治疗从低剂量开始，根据需要向上调整，并根据需要延长治疗。
此外，ctLNP平台还具有灵活的载荷容量，能够携带不同类型的核酸分子，包括DNA、RNA和siRNA，这使得它在各种基因治疗和基因编辑应用中具有广泛的适用性。通过这种平台，研究人员可以更精准地将治疗性基因递送到目标细胞，减少对非目标细胞的影响，从而提高治疗效果并降低副作用。
而且，高度选择性、强效的ctLNP递送是体内修饰靶细胞的理想治疗方法，这意味着ctLNP无需经过漫长、复杂且昂贵的体外生产处理过程，可帮助Generation Bio开发体内细胞疗法，不需要毒性预处理，给药速度更快，成本也低得多。
在此基础上，Generation Bio与 Moderna 达成合作，在 T 细胞领域开展更深入的研究，同时也在全资开发体内治疗项目，针对造血干细胞（HSC），以治疗镰状细胞病和β-地中海贫血。2024 年，该公司打算展示利用治疗性转基因向 T 细胞进行高度选择性体内递送，以及在人源化小鼠模型中实现特定且有效的体内HSC 靶向的概念验证。
iqDNA技术平台
Generation Bio的iqDNA平台是一种创新的遗传医学技术，它涉及使用一种特殊设计的、部分单链的DNA载体，这种载体被称为免疫静默DNA（immune-quiet DNA，iqDNA）。
实际上，Generation Bio在成立之初创新的平台叫做ceDNA，一种工程化的线性共价闭合末端双链DNA。而此后，Generation Bio开发了ceDNA的优化变体，即免疫静默DNA（iqDNA），它在系统给药时避免激活关键的先天免疫途径，提高治疗的耐受性，是公司非病毒DNA治疗领域的重大突破，有望进一步推动其在肝脏疾病和免疫细胞治疗等方面的应用。
在使用 Generation Bio 的ctLNP递送进行全身给药后，已显示出与小鼠和非人类灵长类动物 (NHP) 中的化学修饰mRNA相当的细胞因子水平和耐受性。
iqDNA旨在避免激活先天免疫系统，同时保持在细胞内的转录活性。这种DNA载体通过Generation Bio独有的细胞外快速酶合成（cell-free rapid enzymatic synthesis，RES）方法生产，该方法是一种无细胞的过程，允许对DNA进行精确的化学和结构改变，从而增强DNA的功能。
iqDNA平台的一个关键特点是其能够生产出具有高度控制力的分子设计和组分，这使得DNA载体在保持表达活性的同时，能够规避诸如cGAS-STING等关键先天免疫途径的识别，从而减少免疫反应。这种特性可能有助于开发具有更宽治疗窗口的新型疗法，这是体内DNA基因治疗药物开发中的主要挑战之一。通过RES技术，iqDNA可以大规模生产，以满足临床和全球商业需求，同时避免了基于细胞培养生产方式所面临的挑战。
Generation Bio正在利用RES技术推进iqDNA平台的发展，通过优化结构和化学元素来提高性能。例如，在ASGCT会议上展示的新数据显示，第二代iqDNA实现了比第一代更高的荧光素酶表达水平。目前，公司正在测试通过ctLNP递送的编码因子VIII的第二代iqDNA的配方。通过这些技术，Generation Bio旨在开发下一代非病毒基因治疗药物，以支持其使命，即将基因治疗的应用扩展到全球更多患有罕见和常见疾病的人群。
目前，Generation Bio 的非病毒基因治疗平台旨在推动持久、可重复和可滴定的基因治疗疗法。在两大技术平台加持下，Generation Bio 进行了3条产品管线的布局。
首先是针对镰状细胞病/β-地中海贫血的项目，以体内生产造血干细胞为核心。根据Generation Bio的介绍，造血干细胞 (HSC) 是会发育成大多数免疫细胞和血细胞的早期细胞，因此它们是成为工程细胞疗法的潜在靶点。目前的疗法是在体外改造 HSC，以增加胎儿血红蛋白，从而治疗镰状细胞病和β-地中海贫血。然而，这个过程缓慢、昂贵，并且需要毒性更强的化疗。
Generation Bio正在开发专门针对 HSC 的 ctLNP，以在人体内或体内直接传递经过工程改造的 RNA 编辑器，以增加胎儿血红蛋白的生成。这可以使镰状细胞病和β-地中海贫血的治疗速度更快，成本更低，并且不需要化疗。除了镰状细胞病和β-地中海贫血之外，公司还计划扩大HSC 项目组合，以治疗一系列血液学和免疫疾病。
其次是治疗血友病A的项目。血友病A是一种罕见的遗传性疾病，因缺乏一种名为凝血因子VIII的蛋白质而导致凝血功能受损。目前，尚无基因疗法能够持续诱导所有患者达到治疗性凝血因子 VIII 水平，或可以随时间推移重复用药。
Generation Bio的基因疗法旨在使所有年龄段的患者达到治疗性凝血因子 VIII 水平，降低出血风险并防止不可逆损伤。其目标是开发一种可重复使用的类药物治疗方案，允许从儿童时期开始治疗并调整给药以达到目标水平，每次用药可持续数年，并通过常规监测凝血因子 VIII 水平提供出血保护。
而肝细胞是肝脏的主要细胞，具有许多重要功能，包括产生许多常见的人类蛋白质。这使得它们成为引入 iqDNA 的绝佳目标，这一过程可以将这些肝细胞变成生产治疗性蛋白质的“生物工厂”。治疗血友病 A 的项目便是以此为基础。
此外，Generation Bio还与Moderna达成了合作，致力于T细胞疗法管线的开拓，目前详情尚未披露。
Generation Bio先进的技术平台与生产工艺，为其发展带来了重磅合作。2023年3月，Moderna 基因治疗扩张步伐加快，宣布斥资7600万美元，与 Generation Bio 达成合作开发非病毒基因药物。
Moderna 可以选择授权两个免疫细胞项目，这两个项目将基于 Generation Bio 的ctLNP进行联合开发，以递送iqDNA。除此之外，Moderna 还可以选择两个以肝脏为重点的项目，这两个项目将使用 Generation Bio 的肝脏靶向脂质纳米颗粒。同时，Moderna 保留了授权第三个免疫细胞或肝脏项目的选择权。
作为回报，Moderna 向 Generation Bio支付 4000 万美元的预付现金和 3600 万美元的股权投资。Moderna 将为所有研发工作提供资金，包括为 Generation Bio支付研究预付款，而Generation Bio将有资格获得所有后续疗法的里程碑和特许权使用费。Moderna 还将获得通过未来股权融资购买更多 Generation 股份的权利。
2023年也成为了Generation Bio的转折之年。在与Moderna达成合作后，Generation Bio开始实施业务重组和研发重心的战略转移。作为这一转变的一部分，公司决定裁员40%，目的是延长现金流至2027年下半年。
截至2022年年底，Generation Bio拥有150名员工，预计到2024年上半年，将裁员60人。公司预计，裁员和其他削减成本措施将在三年内节省约1.2亿美元。此次裁员还波及到了公司的高管层，首席医疗官Douglas Kerr博士和首席开发官Tracy Zimmermann博士将在1月底离职。
高层的离职与变动，也标志着公司业务重点从肝脏治疗领域向外扩展。2023年10月，Generation Bio宣布了一项关于iqDNA的重要声明，表明公司正在经历战略转变。声明显示，公司正将重点从封闭式DNA转向iqDNA，因为有证据表明iqDNA技术能够逃避宿主的先天免疫反应。这一转变预计将延长公司的现金流至2026年。
同时，尽管在2021年遭遇了血友病A研究的挫折，但目前，Generation Bio正在将重点转移到开发针对肝脏以外目标的新计划上。这次重组，也让Generation Bio更能集中精力开发将ctLNP平台应用于肝外细胞类型的管线项目。同时，公司还将继续与Moderna合作开发免疫细胞项目，并将其iqDNA平台应用于血友病A和其他疾病的治疗。
根据Generation Bio 2024年第一季度财报来看，截至 2024 年 3 月 31 日，公司的现金、现金等价物和有价证券为2.339亿美元，将为其 2027 年下半年的运营计划提供资金。
与此同时，Generation Bio对技术平台和管线的努力推进还在继续。如CEO McDonough博士所说：“我们相信我们的药物可以实现体内生产和重复给药，这意味着它们有望超越目前病毒、生物和体外生产方法，在全球范围内惠及更多患者人群。”
渝公网安备 50011202502165号
