170万！上海交大又卖出8项专利

近日，上海交大发布公告，拟转让包含“一种基于DNA折纸与aC5a适配体的DNA纳米器件及其制备方法以及应用”等8项发明专利，交易金额达到了170万。

本轮交易的另一方为成都云海四面体生物科技有限公司（下文简称云海生物）。云海生物是一家创新型框架核酸通用技术平台企业，以口腔疾病防治全国重点实验室林云锋教授团队为核心班底，基于DNA四面体框架核酸药物系统所构建起来的核酸四面体通用技术平台，在全球范围内管理运营核酸四面体相关专利，并自主或合作研发相关产品，多维度助力四面体框架核酸技术成果在先进治疗药品与医疗美容用品方向的转化与产业化。

截至目前，云海生物的研究与专利已涵盖免疫炎症、心脑血管、医疗美容、神经系统、糖尿病、眼科、载药平台和肿瘤治疗等方面。其本轮与上海交大交易的8项专利中，也包含DNA四面体框架核酸相关的发明专利。

上海交大本次转让的8项发明专利，大致可分为三类——疾病治疗相关、疾病检测相关以及其他。

其中，交易金额最高的一项诞生于疾病检测相关专利，是“一种用于急性肾损伤早期诊断的可编程DNA四面体纳米器件及其制备方法以及应用”，金额达到了32万元。

该项发明专利主要应用于急性肾损伤的早期诊断。急性肾损伤通常是疾病、创伤或感染后的结果，有数据显示，约有60%的重症患者会发生AKI（急性肾损伤）。而AKI可能会导致住院时间的延长、慢性肾脏疾病的出现、死亡风险的增加以及护理成本的上涨。

因此，对AKI的早期诊断显得十分必要。但识别AKI最常见的临床检测指标血清肌酐和血尿素氮，对于早期检测肾功能障碍缺乏足够的敏感性和特异性。而由于肾脏代偿和固有检测机制的滞后，对诸如中性粒细胞明胶酶相关脂质沉积蛋白等其他体外早期生物标志物展开检测，也无法实现AKI的早期检测。

基于此，该项专利将实时荧光成像技术和DNA纳米技术结合，构建了一种可用于AKI早期诊断的可编程DNA四面体纳米器件。该纳米器件由DNA四面体、Kim-1结合肽、近红外荧光分子组装而成，可对肾损伤分子Kim-1实现高保真度成像，从而实现AKI的早期诊断。

该团队选择以Kim-1作为检测标志物的原因在于，它基本不会在正常的肾上皮细胞中表达，但会在肾脏发生损伤后近端小管中显著表达。并且，Kim-1的外结构域会在肾脏损伤期间脱落到尿液中，因此，尿Kim-1可以作为AKI早期诊断的一个良好指标。

然而，Kim-1出现到外域脱落进一步向膀胱转移的时间会导致检测延迟。为解决这一问题，该团队选择采用近红外荧光成像直接检测肾小管细胞膜上上调的Kim-1,保持对AKI早期检测灵敏度和特异性的同时，还能比尿液分析手段，更早检测出AKI的发病。

同时，DNA纳米结构具有的固有肾脏靶向能力，使其能够成为原位可视化Kim-1的模范候选纳米平台。

一言以蔽之，该团队集成了NIR荧光模块、Kim-1结合肽和DNA四面体，实现了以Kim-1为标志物的AKI早期诊断。并且，在此基础上，该发明还具有其他附加价值，例如，模块化的纳米器件设计能够以化学计量精度组装功能模块，从而可节省时间和劳动力，以及核酸材料的良好生物相容性还可极大程度地削弱肝胆代谢依赖性毒性。

而除了“一种用于急性肾损伤早期诊断的可编程DNA四面体纳米器件及其制备方法以及应用”外，本次转让的8项专利中，还有2项涉及检测相关技术，即“一种可编程类原子纳米粒报告器及其在高精准尿检原位膜蛋白中的应用”以及“一种基于pH响应的DNA纳米机器建立可编程细胞间通讯的方法”。

前者解决了膜蛋白表达水平的准确评估问题，通过该项技术，临床得以通过检测尿液组分，高精度评估原位膜蛋白含量。以膜蛋白Kim-1为例，该技术实现了在30min检测窗口期准确评估Kim-1，从而能更敏感和更准确地实现AKI的早期诊断。

而后者则是通过提供一种基于pH响应的DNA纳米机器建立可编程细胞间通讯的方法，从而解决了现有技术未能实现的响应外界刺激而导致的信息分子传递问题。该技术主要应用领域之二为pH纳米传感器和药物释放纳米机器。

至于其余5项发明专利中，则有3项为疾病治疗相关专利，即“一种基于可控边长RNA纳米结构的巨噬细胞激活剂及其在实体瘤治疗的应用”“一种可控负载治疗性核苷类似物的RNA佐剂及其制备方法和应用”“一种基于DNA折纸与aC5a适配体的DNA纳米器件及其制备方法以及应用”。

其中，“一种基于可控边长RNA纳米结构的巨噬细胞激活剂及其在实体瘤治疗的应用”提供了一种通过设计不同边长的RNA纳米佐剂，实现了巨噬细胞可控激活的策略。该发明可应用于实体瘤，尤其是胰腺癌的免疫治疗和联合治疗中。

基于该发明所生产出来的RNA佐剂具有较强的生物稳定性，可提升巨噬细胞对佐剂的摄取，可长时间滞留并激活巨噬细胞，从而实现低成本大规模生产。并且，与其他产品相比，基于RNA纳米结构的佐剂，其免疫刺激效果更好，从而可以在实体瘤中更多地激活巨噬细胞的抗肿瘤能力。

而“一种可控负载治疗性核苷类似物的RNA佐剂及其制备方法和应用” 则得到了负载治疗性核苷类似物的RNA佐剂。该佐剂不仅能具有治疗性核苷类似物对肿瘤细胞的杀伤作用，还保持了RNA佐剂免疫激活的功能，从而能够诱导肿瘤细胞自分泌干扰素、激活一系列干扰素抗癌功能并增强敏化了化疗效果，实现了肿瘤细胞的联合杀伤。

此外，该发明基于单链RNA技术制备新型RNA免疫佐剂，制备过程简单，结构剂性质均一，制备的RNA纳米结构产率可高达90%以上。

至于“一种基于DNA折纸与aC5a适配体的DNA纳米器件及其制备方法以及应用”则解决了现有技术中缺乏有效针对肾缺血再灌注损伤进行序贯治疗的药物问题。

具体而言，该发明通过构建一种基于DNA折纸与aC5a适配体的DNA纳米器件，使其具有可控制的药代动力学特点，从而实现了AKI的多阶段持续联合治疗与序贯保护。并且，该发明所提供的DNA纳米器件具有肾靶向性强、作用时间长、治疗效果优、无明显毒副作用等优势，为AKI药物的开发提供了一种新的途径，进一步推动了纳米材料与肾脏疾病治疗的融合研究。

不难看出，上海交大此次转让的多项专利均与DNA纳米技术有关。诚然，自20世纪80年代DNA纳米结构合成规则首次提出以来，DNA纳米技术便迎来了多年的蓬勃发展，并在组织再生、疾病预防、炎症抑制、生物成像、生物传感、诊断以及抗肿瘤药物传递和治疗等多个学科领域获得了高度关注和广泛讨论。

例如，中南大学刘珍宝教授课题组开展了DNA纳米结构应用于刺激响应性药物传递的研究。研究表明，随着刺激响应DNA序列的发展以及将响应开关插入DNA序列中，刺激响应性的DNA纳米结构已被广泛用于药物释放的时空控制。这些纳米结构能够在光、pH等外部刺激下改变结构，从而实现精准药物递送。

而中国科学院国家纳米科学中心研究员李乐乐课题组与中科院院士赵宇亮课题组的联合研究，也在DNA纳米医用器件的精准调控和肿瘤诊疗方面取得了突破——其提出并验证了利用外源性上转换发光技术操控DNA纳米器件识别功能的新概念，以提高其对肿瘤细胞的靶向特异性，进而构建了正交近红外光驱动的DNA纳米器件，实现了“时空”可控的肿瘤靶向精准治疗。

尽管研究成果层出不穷，但遗憾的是，DNA纳米器件在医疗健康领域的产业化进度却明显滞后。根据公开资料，仅有寥寥数家企业或研究团队公布了DNA纳米技术的产业化进展。

例如，作为国内首家从事医学智能纳米机器人研发及产业化的创业公司，君全智药主要从药物递送、仿生疫苗、IVD检测三大应用场景出发，开发DNA纳米载体技术相关产品。基于DNA纳米载体平台，其开发的第二代凝血酶机器人可降低成药风险，可治疗机制为肿瘤血管阻断与肿瘤免疫治疗。彼时，其核心管线NR01已完成部分动物体内实验。

而在今年，南京邮电大学有机电子与信息显示国家重点实验室和生物智能材料与诊疗技术国家级重点实验室培育建设点汪联辉教授、晁洁教授和高宇副教授带领科研团队开发了一种智能DNA溶栓纳米机器，可在血管内复杂病生理环境下识别血栓的生物标志物凝血酶，并通过针对凝血酶浓度的逻辑运算区分血栓和伤口凝块，实现靶向血栓的精准给药。据报道，该项目预计将在3-5年内进入临床试验。

除此之外，涉足DNA纳米机器人相关业务的还有中国科学院合肥物质科学研究院杨良保团队、湖南大学聂舟团队、广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院以及海外的布鲁克、牛津仪器、多伦多纳米仪器等。