55亿美元创新药悬了！

9月1日，新英格兰医学杂志发布了一项关于拜耳新药asundexian Ⅲ期临床试验数据的研究文章，由于asundexian在预防中风方面的数据劣于辉瑞的Eliquis（阿哌沙班），该临床试验被提前终止。

文章披露的研究数据显示，在一项Ⅲ期国际双盲试验中，研究者以 1:1 的比例随机分配患有心房颤动的高危患者，分别接受每日一次50毫克剂量的 asundexian 或标准剂量的Eliquis治疗。主要疗效目标是确定 asundexian 在预防中风或全身性栓塞方面是否至少不劣于阿哌沙班。主要安全性目标是确定 asundexian 在重大出血事件方面是否优于阿哌沙班。

在该临床试验提前终止前的一段时间内，在有中风风险的心房颤动患者中，与接受标准剂量阿哌沙班治疗的患者相比，每天服用一次50毫克剂量 asundexian 的患者，发生中风或全身性栓塞的概率更高。在此期间，服用 asundexian 的重大出血事件比服用阿哌沙班的要少。

由于数据显示出的趋势令人担忧，该Ⅲ期临床试验被提前取消。此次asundexian临床试验的失利，为拜耳在心血管疾病领域的布局再次蒙上一层阴影，此前，拜耳曾预计asundexian作为血栓栓塞和中风预防的潜在治疗方法，每年可带来 55 亿美元的收入。

在血栓栓塞性疾病的预防和治疗中，使用抗凝药物是主要方式。

在抗凝药物中，拜耳与强生合作研发的Xarelto（利伐沙班）曾是全球销售额TOP10的重磅小分子药物，2022年，Xarelto的销售额约为60亿美元。不过，为应对Xarelto在近几年即将失去专利保护，拜耳一早便开始寻找接替者，asundexian成为其最顶级的候选药物。

asundexian 是一种新型口服抗凝FXIa抑制剂，通过抑制 XIa 因子，预防病理性血栓形成，进而防止缺血性事件复发。该药被认为能够超越辉瑞的Eliquis。

辉瑞的Eliquis 针对的是 Xa 因子，这是一种酶的活化形式，对于启动凝血过程至关重要。当细胞聚集在一起并形成血块时，预防凝血可降低血块形成并流向大脑、引发中风的可能性，但也会增加危险出血的风险，因为身体阻止血液流动的能力较弱。

针对Eliquis的不足，拜耳对asundexian的发展潜力一直赋予很高期望。作为FXIa抑制剂，拜耳对asundexian的安全性信心十足，他们确信asundexian能够在不增加出血风险的情况下，阻止静脉血凝块的形成，可以提供Eliquis（阿哌沙班）的疗效而无不良反应。

不过，根据最新发布的试验结果，在这项涉及 14810 名患有心房颤动患者的临床研究中，服用拜耳药物的患者中有 98 名出现中风或全身性栓塞，而服用 Eliquis 的患者中有 26 名出现中风或全身性栓塞。

asundexian 和 Eliquis 的不良事件发生率相似。但有 147 名患者因不良事件停用了拜耳的药物，Eliquis 组患者停药次数为 118 次。使用 asundexian 的患者死于心脏病发作、中风或其他心血管事件的人数共155 名，是 Eliquis 组的两倍，Eliquis组患者死亡人数为 77 名。

心房颤动是一种常见的心律失常，不规律且通常心跳很快，会增加中风和心力衰竭的风险。拜耳试图通过研究凝血途径下游的因子 XIa来规避出血风险。asundexian 在这方面取得了成功，使用 asundexian 的患者中只有 17 名出现大出血，而使用 Eliquis 的患者中有 53 名出现大出血，达到了试验的主要安全终点。

但数据显示，这种安全性的提高是以疗效的丧失为代价的。研究人员提出了一些理论来解释为什么 asundexian 尽管有望通过 XIa 因子机制治疗心房颤动，却最终失败。他们认为，试验中的 asundexian 剂量（每天 50 毫克）可能太低，无法达到足够高的 XIa 因子抑制水平。在之前的 PACIFIC-AF 试验中，该剂量在峰值浓度下将 XIa 因子活性降低了 94%，而研究者认为，防止有害血栓形成可能需要将XIa 因子活性降低近 100%。

本来此次的临床试验计划在 350 名患者发生中风或栓塞后结束，但当试验进行到三分之一时，拜耳根据独立数据监测委员会的建议终止了试验。

在抗凝药物的竞争中，辉瑞百亿美元分子Eliquis的畅销至今无法被打破。该药由BMS和辉瑞共同研发，在2022年的销售额为182.69亿美元。不过，Eliquis将在近几年专利到期，面临仿制药争夺市场份额的困境，若asundexian在临床试验中的疗效能够超过Eliquis，将具备强劲的市场潜力。

asundexian受到了拜耳的青睐。2022年，asundexian用于非心源性缺血性卒中患者二级预防获得美国FDA快速通道资格。2023 年5月，asundexian作为一种潜在疗法用于房颤患者预防卒中和体循环栓塞，再次获得美国FDA的快速通道资格。

不过，虽然身负众望，asundexian在临床上却表现平平。虽然这一药物可以降低心室颤动患者的出血率，但是在其他II期临床研究中，该药物没有达到减少缺血事件的目标。2022年，asundexian在治疗心脏病发作和中风康复患者的两项中期试验中未能击败安慰剂，该药物并未降低隐性脑梗塞或缺血性中风的综合发生率。 

而在2023年年底，asundexian在名为OCEANIC-AF的III期临床试验中再次失败。该研究旨在对18000名有中风风险的房颤(AF)患者，进行 asundexian 与Eliquis的疗效比较。OCEANIC-AF将有中风风险的房颤患者随机分为两组，分别接受asundexian 与Eliquis治疗。独立数据监测委员会认为，与对照组相比，asundexian的疗效较差，因此建议停止试验。

近些年，口服抗凝药物的市场持续增大。作为其中的佼佼者，FXIa抑制剂相比抗凝剂华法林，起效更快、治疗窗口更大且安全性更高。拜耳的Xarelto，以及BMS/辉瑞的Eliquis，都是FXIa抑制剂的代表。

值得注意的是，随着重磅药物的专利即将到期，更多新兴抗凝药物开始出现。除了拜耳的asundexian，BMS与强生合作的milvexian，也被寄予保护患者免受卒中影响、降低FXa抑制剂相关出血风险的希望。SVB证券公司分析师曾分析称，milvexian 是BMS“最大的潜在销售机会”，年销售额可能超过50亿美元，BMS高管也认同这种可能性。

不过，新一代FXIa抑制剂的研发并不顺利。Asundexian在临床试验中遭遇挫折，milvexian也不例外。2022年，在欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)年会上，BMS公布了milvexian的临床II期中期试验结果，数据显示未能达到主要终点。该主要终点是一个复合终点，既测量中风发病率方面与安慰剂相比的剂量反应，也测量脑梗塞(即在没有中风的情况下可能出现的病变)这一生物标志物。最终结果显示，药物并未达到复合终点。

不过，目前拜耳和BMS仍对各自的产品充满信心，BMS与合作伙伴强生公司已设计了III期临床试验，以证明milvexian的有效性。

至于拜耳，他们计划将分析数据，以了解asundexian表现不佳的原因，并重新评估另一项III期临床试验OCEANIC -AFINA。该试验针对的是患有中风或全身性栓塞风险较高的心房颤动患者，这些患者不适合接受口服抗凝治疗。同时，另一项临床试验 OCEANIC-STROKE 正在进行中，该试验旨在研究asundexian与标准抗血小板治疗药物在预防缺血性中风方面的表现，预计将招募 12300 名患者，并于 2025 年 10 月完成。