37亿美元的自免收购进入决胜时刻

9月2日，赛诺菲发布其BTK抑制剂 tolebrutinib治疗多发性硬化症（MS）的三项Ⅲ期临床数据。其中， tolebrutinib在名为HERCULES的Ⅲ期研究中达到主要终点，但在GEMINI 1和GEMINI 2两项Ⅲ期临床试验中，未达到主要终点。赛诺菲高管表示，基于此次的临床数据，他们会向FDA提出关于 tolebrutinib的新药上市申请。 

tolebrutinib是赛诺菲在2017年以7.65亿美元引进的一款BTK抑制剂，该药在2020年赛诺菲以37亿美元收购Principia Biopharma时，被赛诺菲完全收入囊中，主要用于治疗复发性多发性硬化症。据介绍，tolebrutinib可与小胶质细胞中的BTK结合，阻止小胶质细胞的活化，并且减少小胶质细胞释放的促炎因子，还可以通过抑制B细胞的增殖、成熟、自身抗体与细胞因子的产生以及抗原呈递和T细胞共刺激，调节位于外周与CNS的B细胞功能。通过对小胶质细胞和B细胞的双重机制，tolebrutinib可在外周和中枢神经发挥疗效，阻止多发性硬化症的复发。

在众多MNC押注BTK抑制剂治疗自免疾病的竞争格局下，赛诺菲十分看重并看好tolebrutinib的治疗潜力。

MS是一种发生在中枢神经系统，由自身免疫系统攻击髓鞘引起的自身免疫性疾病。疾病导致的炎症和组织损伤会破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。全世界大约有250万人受影响，且主要发病年龄在20至40岁，目前尚无治愈性疗法。

基于发病机制，既往多针对MS的急性局灶性炎症进行治疗，有效降低了其复发率和新增/扩大的MRI病灶数量，但临床上发现仍然无法阻止患者残疾累积和脑容量丢失（BVL）进程，也无法对复发性MS进行针对性的治疗。复发性MS的缓解期可以持续数月甚至数年，但随着时间的推移，许多患者会逐渐过渡到继发进展型多发性硬化症（Secondary Progressive MS, SPMS），在这个阶段，疾病会持续进展。

根据赛诺菲披露的信息，在tolebrutinib治疗多发性硬化症的三项Ⅲ期临床中，HERCULES 研究涉及非复发型继发进展性MS患者，另外两项Ⅲ期研究（GEMINI 1 和 2）则聚焦复发性 MS治疗。

HERCULESⅢ期研究已达到主要终点，其积极结果表明，赛诺菲的口服脑渗透性 BTK 抑制剂tolebrutinib在非复发型继发进展性MS (nrSPMS) 患者确诊残疾进展 (CDP) 的时间方面优于安慰剂，即达到了延缓患者残疾进展的主要终点。在 HERCULES 研究中，nrSPMS 在基线时被定义为患有 SPMS 且扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分在3.0至6.5之间，过去24个月内没有临床复发。肝脏安全性的初步分析与之前tolebrutinib的临床研究数据一致。

GEMINI 1 和 2 的Ⅲ期临床试验结果显示，与 赛诺菲自己已批准的MS治疗药物Aubagio相比，tolebrutinib未能达到降低复发性MS患者年复发率 (ARR) 的主要终点。然而，对汇总的6个月确认残疾恶化 (CDW) 数据的关键次要终点的分析显示，经tolebrutinib治疗后，患者发病时间明显延迟。

2020年8月，赛诺菲宣布以37亿美元收购Principia Biopharma，此次收购使赛诺菲完全拥有了BTK 抑制剂tolebrutinib，同时还收获了另一种处于Ⅲ期的口服 BTK抑制剂、有望治疗天疱疮的 rilzabrutinib，以及一款重新进入Ⅰ期开发的免疫介导疾病外用药物。 

不过，tolebrutinib才是赛诺菲收购的重头戏。因为这笔价值37亿美元的收购将使赛诺菲免于向 Principia 支付与tolebrutinib全球独家许可相关的潜在费用。而赛诺菲也表示，此次收购还会使tolebrutinib的商业化更加高效，并将该药物的开发范围扩大到其他中枢神经系统疾病和治疗领域。

在这项收购敲定前，赛诺菲发布了tolebrutinib的Ⅱ期临床数据，药物可以使MS患者的新发病变相对减少 85%以上。这促使赛诺菲开始在不同组多发性硬化症患者中进行四项Ⅲ期临床试验。而Jefferies的分析师也在当时预测，只要tolebrutinib在Ⅲ期临床中取得成功，其全球销售额最高将达到 20 亿美元。

不过好景不长，2022年6月，FDA叫停了tolebrutinib的Ⅲ期临床，原因为他们发现了该药有药物性肝损伤病例。赛诺菲因此暂停了该药在美国试验点的临床招募工作，接受治疗不到60天的参与者停止给药。

此外，赛诺菲对tolebrutinib的规划并不仅仅包含多发性硬化症，还有重症肌无力。

然而，重症肌无力赛道已有先入局者占据了市场份额。阿斯利康旗下子公司Alexion于2017年获得了C5补体抑制剂Soliris的上市批准，又在2022年获得了 Ultomiris 的上市批准，均可用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的难治性全身型重症肌无力。在这两次批准之间，argenx也获得了在美国销售新药Vyvgar的绿灯。同时，UCB用于重症肌无力的两种分子药物zilucoplan和rozanolixizumab已经获批。强生也紧随其后，其新药nipocalimab 的Ⅲ期临床试验已在2024年达到主要终点。

在审视了该适应症的竞争格局后，赛诺菲在2023年2月叫停了tolebrutinib治疗重症肌无力的Ⅲ期临床。想要获取37亿美元收购的回报，赛诺菲只能押注在tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床成功上。

当前BTK抑制剂的适应症大多集中于血液瘤领域，由于在该领域的竞争已非常激烈，因此一些药企开始将目光投向BTK抑制剂的另一片应许之地：自身免疫性疾病领域。其中，多发性硬化症是药企们争相布局的方向。

目前还没有BTK抑制剂获批MS适应症，但在临床进展方面，除了tolebrutinib外，在众多MNC押注的新药中，罗氏的fenebrutinib、诺华的remibrutinib等均处于领先地位。

默克的Evobrutinib此前也备受关注，但是，2023年12月，Evobrutinib在两项Ⅲ期多发性硬化症临床试验中，未能击败赛诺菲的Aubagio，因此终止了对Evobrutinib的开发。

而在国内，翰森制药在今年8月引进了广州麓鹏制药的BTK抑制剂LP-168。在自免领域，LP-168拟开发适应症主要聚焦于多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）等自身免疫性疾病，在临床前研究中已经展现出良好的安全性和疗效潜力。

对于赛诺菲而言，尽管tolebrutinib有两项临床试验失败，但是公司研发部负责人Houman Ashrafian表示，他们将尽快与 FDA 接洽，基于HERCULES的成功数据，讨论申请非复发型继发进展性MS治疗药物的批准。

当被问及赛诺菲是否已放弃申请tolebrutinib用于治疗复发性MS的新药上市申请时，Ashrafian表示，公司肯定会优先考虑继发性进展型MS。

目前，赛诺菲还在针对tolebrutinib进行另一项Ⅲ期临床试验，名为PERSEUS，针对原发性进展型MS，预计明年会公布结果。