6月11日，礼来与Juvena Therapeutics达成了一项超6.5亿美元的全球独家许可和多靶点研究合作协议，包含预付款、股权投资以及潜在的开发和商业化里程碑付款，以发现、开发和商业化改善肌肉健康和身体成分的候选药物。

同日，减重领域老对手诺和诺德也与Deep Apple Therapeutics宣布达成一项价值8.12亿美元的研究合作和全球独家许可协议，以发现、开发和商业化针对非肠促胰岛素G蛋白偶联受体（GPCR）靶点的口服小分子药物。

值得关注的是，两大减重药巨头同日官宣的大额交易，均押注了AI平台赋能的下一代减肥药：

礼来聚焦于干细胞分泌蛋白增肌药物——Juvena称其拥有世界上第一个完全集成的AI筛查、药物发现和开发平台JuvNET，从专有的人类干细胞分泌蛋白库中挖掘出具有肌肉保护和再生特性的治疗性蛋白质。

诺和诺德则看上了依托蛋白质构象的口服小分子药物——Deep Apple将机器学习驱动的虚拟筛选与冷冻电镜（cryo-EM）支持的结构生物学相结合，搭建起专有的药物发现平台发现和优化化合物。该平台可进一步捕获GPCR和其他不同构象蛋白质的动力学和运动，以揭示与专有虚拟库对接的新“口袋”（即结合位点），研发口服小分子药物。

根据协议条款，Juvena将获得预付款、股权投资以及潜在的开发和商业化里程碑付款，总金额高达6.5亿美元。Juvena将授予礼来公司对已确定的主要候选管线的独家许可，礼来公司将负责进一步的研究、开发和商业化。

2022年，Juvena从5000万美元的A轮融资中现身，致力于释放干细胞分泌蛋白的治疗潜力，计划利用人工智能技术寻找再生干细胞分泌的蛋白质。其投资人包括阿联酋阿布扎比主权财富基金旗下Mubadala Capital、Horizons Ventures(维港投资)以及Jeff Dean（谷歌研究与健康部高级副总裁）。

Juvena认为，干细胞分泌蛋白质可以指导细胞修复，促进组织再生，并推动不同身体系统之间的健康交流。随着我们身体的衰老或基因突变，蛋白质信号转导会变得失调，导致组织稳态丧失。由此产生的组织退化表现为健康身体机能的丧失和慢性疾病的发作，如退行性疾病。因此，分泌蛋白映射到人体器官中特定靶细胞中，拥有疾病逆转作用的巨大探索空间。

但在过往应用中，尽管FDA批准的基于分泌蛋白（胰岛素、人生长激素、促红细胞生成素）生物制剂产生了显著的影响，但由于丰度低、结构复杂度高，这类生物制剂在很大程度上仍未在生物制药领域得到充分研究和利用。这限制了分泌蛋白直接作为药物靶点或生物标志物而非药物本身的方法。

Juvena开发了一个完全集成的、端到端的AI计算平台。通过将广泛的再生蛋白质库与AI、定量蛋白质组学、多组学和机器人支持的高内涵成像和筛选相结合，该平台可以挖掘人类干细胞分泌的数千种蛋白质，筛选它们恢复组织稳态的潜力，将数据与每个药物筛选周期重新整合，以告知新疾病靶点与候选物的治疗潜力，并提高研发准确性、成本效益和速度。

5月，Juvena刚刚宣布了其主要项目JUV-161的首次临床试验。JUV-161为一种为皮下注射而开发的工程化人胰岛素样生长因子2（IGF-2）蛋白，将用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1）和肌肉减少症，已获FDA孤儿药资格认定。此前，JUV-161已在多种动物模型中显示出恢复肌肉纤维形成、对抗肌肉萎缩、增强肌肉力量和耐力以及改善新陈代谢的能力。

此外，另一条管线JUV-112为脂肪分解诱导、非食欲抑制、保留肌肉、肥胖和代谢疾病的临床前候选药物，其能量消耗作用机制基于发现一种与肠促胰岛素（如GLP-1/GIP）正交（orthogonal）的分泌蛋白。除减重及代谢适应症外，Juvena还储备了涵盖肺和肝纤维化以及骨关节炎等适应症的资产。

根据协议条款，Deep Apple将使用其专有的药物发现平台发现和优化化合物。诺和诺德将获得全球独家权利，以开发、制造和商业化所有适应症的化合物和产品。两家公司将就研究计划进行合作，并在IND支持研究开始之前立即将项目移交给诺和诺德。

Deep Apple首席执行官兼ATP风险合伙人Spiros Liras博士提到，“与诺和诺德的合作将使我们能够推进针对心脏代谢疾病的同类首创非肠促胰岛素项目。”

2023年12月，Deep Apple Therapeutics从苹果树合作伙伴（Apple Tree Partners，ATP）孵化创立，并获得5200万美元的A轮融资。其专有深度学习方法将冷冻电镜支持的结构生物学、人工智能驱动的口袋提取、分子动力学和蛋白质运动建模、内部生成的数十亿种化合物的虚拟文库、超大容量虚拟筛选结合在一起，广泛适用于多种疾病领域，特别适用于针对整合膜蛋白的快速命中发现。

基于此平台，Deep Apple可以在12个月甚至更短时间内实现从靶点识别到先导化合物优化，并寻找传统发现方法无法获得的生物靶点信号。Deep Apple最初专注于GPCR家族，涉及代谢紊乱、炎症和免疫学以及内分泌疾病。

GPCR 是最大的细胞表面受体家族，在生物学中发挥着无处不在的细胞信号传导作用。事实上，FDA 批准的药物靶向的所有蛋白质中约有三分之一是GPCR，但仅涉及GPCR蛋白家族400多个成员中的108个。

因此，GPCR家族中仍存在大量潜在靶标，在人类疾病中具有新兴和未开发的作用。它们仍然是药物发现中最成功和最有希望的一类靶标蛋白。Deep Apple平台利用冷冻电镜技术捕捉GPCR在不同构象下的动态和运动，以揭示新的结合位点——静态模型和经验筛选方法可能会错过的瞬时结合口袋，再结合其结构生物学能力和专有虚拟库，识别能够结合到这些靶点的小分子化合物。

Deep Apple尤其关注GPCR偏置信号（biased signaling）这一前沿领域。这一研发重点来自其创始人之一、冷冻电镜和GPCR结构生物学的全球领导者Georgios Skiniotis教授。他在斯坦福大学实验室进行的研究使GPCR失活态的广泛结构探索成为可能，无需进行广泛的工程和结晶，为这些药物靶点提供了快速结构测定的机会。

与现有和新兴的治疗方案相比，Deep Apple口服疗法旨在提供显著的耐受性和便利性。Deep Apple的先导项目涉及炎症/免疫途径中的一个高价值靶点以及减肥/维持体重的几个靶点，包括正在进行的MRGPRX2拮抗剂和即将进行IND支持研究的GIPR拮抗剂。除了GPCR之外，Deep Apple发现引擎还很容易适应与人类疾病相关的所有其他生物靶标，特别是转运蛋白和离子通道靶标。

整体来看，对于Juvena和Deep Apple的押注，恰好映射出当前下一代减重领域创新药的三大趋势：口服、长效性和非肠促胰岛素药物。

诺和诺德显然对新一代口服减重药仍势在必得——其新一代肥胖症药物CagriSema（司美格鲁肽和新型胰淀素类似物Cagrilintide的复方制剂）在2024年年底的3期临床试验中表现未达预期后，其在口服减重药的动态显著增多：

今年3月，与Lexicon Pharmaceuticals签订独家许可协议，涉及一款first-in-class口服非肠促胰岛素药物LX9851的全球开发、制造和商业化权利。诺和诺德将支付高达7500万美元的首付款及近期里程碑付款，以及潜在的开发、监管和销售里程碑付款和LX9851净销售额的分级特许权使用费，总交易价值约为10亿美元。

对于诺和诺德而言，口服多肽减重药物曾是其2型糖尿病领域的关键优势：早在2019年，口服司美格鲁肽Rybelsus就在美获批上市，用于作为饮食和运动的辅助手段，帮助改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。Rybelsus于2024年1月在华获批，用于治疗2型糖尿病。2024年8月，Rybelsus（25mg）成功完成一项减重Ⅲ期研究，受试组体重平均下降了13.6%。这一减重版本上市申请已提交，有望成为全球首个口服GLP-1类减肥药物。

不过，诺和诺德在多肽口服减肥药的优势，尚未延续到下一代口服小分子减重药之中。竞争对手礼来已经抢占先机。4月18日，礼来口服小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron成为首个完成Ⅲ期研究的口服小分子GLP-1药物，预计2025年年底前申报上市。

与多肽药物相比（如司美格鲁肽、替尔帕肽），小分子药物不仅在口服给药上更具优势，关键是成本和产能优势非常突出。礼来曾表示，有信心在不受产能和供应限制的情况下在全球推出Orforglipron，直指困扰减肥药多年的全球供应问题。

如何尽快分到小分子减重药的蛋糕，已经成为多家MNC的关键战略。阿斯利康以18.25亿美元潜在总额获得诚益生物（Eccogene）小分子GLP-1受体激动剂ECC5004；默沙东以20.12亿美元潜在总额拿下翰森制药临床前口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535。

而在口服小分子GLP-1受体激动剂抢占先机的礼来，在近期的合作中更聚焦于长效性、创新分子和疗效拓展，例如此次Juvena的增肌IGF-2蛋白。

就在一周前，礼来与Camurus签署一项许可与开发协议，双方将共同开发最多四种用于治疗肥胖、糖尿病以及其他代谢类疾病的长效促胰岛素药物，包括GIP/GLP-1受体激动剂、GIP/胰高血糖素/GLP-1受体激动剂，以及包括胰淀素受体激动剂的选项。Camurus有资格获得高达8.7亿美元的潜在开发和销售里程碑付款以及中个位数的版税。

其FluidCrystal技术通过延长药物的释放时间，减少患者的用药频率，从而显著提高治疗依从性。该技术经过欧洲、美国和澳大利亚市场批准和产品销售的商业和监管验证，并已有阿片类药物依赖治疗的Buvidal®产品已在多个国家上市。

当然，下一代药物的战争仍然是全方位铺开的。两位减重药巨头不会错过任何一个站上巅峰的机会。诺和诺德与Metaphore Biotechnologies签订6亿美元总额合作协议，开发2种下一代长效GLP-1受体激动剂，用于治疗肥胖症；与联邦制药合作开发GLP-1/GIP/GCG三靶点受体激动剂，获得除中国内地（大陆）、香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家授权许可，潜在总金额最高可达20亿美元。