中科院天工所夏建业：中试是中国生物制造必须打赢的“攻坚战” | 中国生物制造100人⑨

点击阅读系列文章：中国生物制造100人

“过去五年，国内涌现出约2000家生物制造初创企业，累计融资规模高达2000亿元，这种创新创业的热潮在其他行业实属罕见。”

“然而在实验室成果走向产业化的中试关键阶段，国内中试平台普遍面临规模不足、服务不够、知识产权保护难三大核心瓶颈，这直接关系到生物制造能否实现规模化突破。”

近期，中国科学院天津工业生物技术研究所研究员夏建业向动脉网方面表示。

夏建业2008年博士毕业于华东理工大学，师从张嗣良教授，提出基于反应器流场和细胞生理相结合的发酵过程优化放大方法在国内多家生物制造企业获得成功应用，是中科院百人计划入选者，天津市领军人才，中国微生物学会生化过程模型化与控制专委会副主任委员，现任中科院天津工业生物技术研究所智能生物制造中试平台主任。

我国生物制造产业规模全球领先，可以带动形成上下游产业超过十万亿元，产品涉及能源、环保、化工、食品、医药等多个涉及国计民生的领域，中国生物制造产业大有可为。

“其中需要重点关注生物过程工程问题，这是生物制造水平提升的关键所在，要深度研究如何让菌种在特定的环境中更高效地发挥其特性，从而突破实验室成果向产业化转化的瓶颈。”夏建业表示。

“生物制造产业的重要性已在全球范围内形成共识，国际竞争态势日益明显，国内必须走自主发展道路。”

在夏建业看来，中国在生物制造领域具备显著优势。

首先体现在雄厚的产业基础，我国发酵品年总产量已超过3000万吨，位居世界第一，占据全球约70%的发酵产能。在氨基酸、有机酸、维生素等大类发酵产品方面，中国已站在全球领先位置。此外，在分离纯化领域，中国拥有深厚的化工基础和庞大的工程师队伍，这些人才正在向生物制造领域转移，为产业发展提供了重要支撑。

“然而同时也要看到，我们的短板同样突出，主要集中在基础研究和核心装备领域。”

夏建业指出，高端仪器设备方面，进口拉曼光谱仪价格高昂，国产设备虽已起步但在技术上仍相对落后。高端气质联用仪等设备在价格和稳定性上与进口产品存在差距。特别是在高通量生物反应器等核心装备上，国内基本处于空白状态，进口的24联高通量反应器系统售价高达千万元级别。以大数据、人工智能技术为核心的生物反应器过程检测和软件工程装备支撑体系，我们仍明显不足。

但整体来看，我国在合成生物学研发机构建设方面正呈现蓬勃发展态势。

“自2019年中国科学院天津工业生物技术研究所牵头建设国家合成生物技术创新中心以来，近两年各地尤其是东部沿海省份和城市纷纷建立合成生物学相关的创新联合体和研发中心，布局力度不断加大，研发体系建设正如火如荼地推进。这种集中力量办大事的体制优势，将为我们弥补短板、实现技术突破提供重要保障。”

夏建业进一步表示，当前合成生物学研发机构建设之所以如火如荼，关键在于核心技术取得了突破。特别是自动化菌种构建装置及大设施的出现，让一个实验室每年产出上万株突变菌株成为可能，这远远超越了传统实验室的构建能力。

这就带来了前所未有的挑战：过去，一位教授可能花费数十年培育一株优质菌种，然后用一两年时间优化工艺是合理的；但如今，具备一定规模的高通量菌种构建大设施每年最多能产生百万个突变体，即便万里挑一，也能获得上百株高产菌种。我们根本没有足够多的工艺优化实验室和专家来为这么多菌种逐一进行工艺优化和放大研究。

这就形成了两个关键瓶颈：我们能否实现高通量的菌种筛选与工艺优化？能否将实验室的小规模工艺理性放大到工业级别？虽然我们拥有了高通量的菌种构建平台，却缺乏与之配套的高通量工艺开发和放大能力。

正因如此，中试平台的建设显得尤为迫切，国家层面也高度重视这个问题，接连发布政策支持中试平台建设。

“中试平台之所以被提升到国家战略层面，是因为它正卡在产业发展的最关键瓶颈上。”

夏建业表示，从技术研发到工业化量产的全过程来看，当前真正的堵点并不在菌种改造环节——这方面因大量人才和资金的涌入已相对成熟——而是集中在前端选品与后端下游工艺开发。这正是许多技术领先的产品却难以实现低成本量产的根本原因：下游工艺开发投入不足，技术力量薄弱。

但是不论在技术还是平台建设方面，国内的中试仍需要闯过不少难关。

据夏建业分析，中试环节面临三大技术瓶颈，胞内代谢的复杂性、胞外环境的复杂性以及检测技术的难题。

在胞内层面，尽管现代系统生物学已能通过转录组、蛋白组、代谢组等技术捕捉细胞内部的众多细节，但我们仍难以完全解析这些组分之间错综复杂的调控关系。

“以酿酒酵母的EMP途径（糖酵解途径）为例，即使对这个经典途径，我们的认知也仍存在空白。研究发现，当细胞比生长速率增加时，EMP途径的代谢流量确实会增大，但其中大多数酶的表达量反而下降——这与常规认知相悖，只是解析这一个途径就花费了研究团队多年时间，足见胞内代谢网络的复杂程度远超想象。”

“我们对细胞代谢的认知仍然非常有限，由于尚未完全解析代谢调控机制，我们无法建立精准的细胞模型来理性指导工艺优化，只能依靠经验摸索。”

在胞外层面，需要面对反应器内流场环境的复杂性。

正如德国物理学家维尔纳·海森堡堡临终前提出的疑问——湍流本质是什么？这一问题至今无解。在工业规模的生物反应器中，这种三维空间内物质浓度与流速随时间无序变化的湍流现象，我们无法用数学解析解精确描述，只能通过划分网格等工程计算手段进行近似模拟。

“而且实验室5升罐与工业级数百吨罐在混合时间、传质效率等方面天差地别，这种环境差异使得实验室工艺无法直接放大应用，导致目前的逐级放大方法既费时又充满不确定性。”夏建业指出。

“另外生物过程检测手段有待进一步发展，”夏建业表示，目前多数企业仍依赖人工取样检测，即便最快也要半小时，像HPLC（高效液相色谱）这类关键代谢物检测更需要四五十分钟才能出结果，严重的数据滞后使得在线实时调控难以实现。

正是这两大复杂性——胞内代谢网络调控机制的不明晰，与胞外反应器环境的复杂性——共同构成了发酵过程优化与放大的核心瓶颈。

“这正是从实验室到工业化生产的跨越如此艰难的原因，凸显了中试平台在破解这些复杂性中的关键价值，也充分解释了国家为何要大力培育中试平台——只有突破这些技术瓶颈，才能打通从实验室到工厂的‘最后一公里’。”夏建业表示。

除了技术层面，国内在中试平台建设方面还需要解决三大问题。

首先，中试平台的数量和规模严重不足。

根据动脉网方面调研，目前国内对“中试”的定义不统一——有的将50升规模视为中试，有的则认为需要达到30吨——不同统计口径下的数据差异很大。但真正具备服务能力、能承接产业化项目的平台，全国不超过20家，用这20家平台去服务2000家初创企业，简直是“杯水车薪”。

这正是国家层面大力推动中试平台建设的重要原因，也是企业最迫切的需求。

其次，现有中试平台的服务能力亟待提升。

目前活跃在一线的服务队伍规模有限，以上海华理校友团队为代表的技术力量虽然依托张嗣良教授的技术体系取得了显著成果，但这样的专业团队毕竟太少。我们看到很多合成生物学案例都在强调产品创新和成本控制，但缺乏能够保证每家企业的发酵工艺都稳定成熟的专业服务能力。所以这种“做一家成一家”的可靠性，正是当前产业最需要的支撑。

此外，菌种知识产权保护仍是未解的难题。

初创企业不敢轻易将核心菌种交给中试平台，这种顾虑完全可以理解。然而现实是，即便在企业内部，菌种也存在泄露风险，中试平台虽然采取了严格的安保措施，甚至让企业全程参与操作，但专业菌株的复制并不困难。所以单纯依靠技术防护难以根治问题，需要从政策层面寻求突破。比如要求生产企业备案菌种来源和基因信息，只有通过审核才能投产，但短期内该方法尚难落地。

除了上述问题，当前随着AI技术高速渗透各行业，智能化中试平台也成为了重要发展趋势。

早在2022年，夏建业教授、庄英萍教授等发表《人工智能时代发酵优化与放大技术的机遇与挑战》文章，就指出：人工智能技术特别是数字孪生与知识图谱等技术的应用，将为传统发酵技术的颠覆性发展带来巨大推动力。

而且当时已经提出了清晰的实施路径：首先要对生物制造过程变量进行分类，要知道哪些是可调控，哪些只能看不能动，哪些属于最终的目标，最终将其划分为操作变量、状态变量和生理变量三大类。

“发酵优化的核心目标，正是要找到操作变量与生理变量之间的函数关系，通过调整转速、补料速率等操作参数，最终提升细胞的‘单兵作战能力’。”夏建业告诉动脉网。

基于这一思路，智能生物制造中试平台就显得尤为重要，夏建业强调，具体还要考虑如何搭建智能中试平台、有哪些构成部分、实施智能生物制造过程的优化与放大需要哪些基础条件、具备硬件基本设施是否就能实现智能化中试等问题。

据分析，最终智能化中试平台的建设包含多个关键层面。

在工艺优化功能方面，需要配备了菌种发酵培养基优化、培养工艺优化、性能研究、代谢流分析和过程组学分析等完整体系。其中培养基优化尤其重要，“不给‘马’吃草，即使‘千里马’其千里之能也无法发挥”。

在硬件设施上，平台需要建设完整的发酵工艺中试产线，包括配料罐、补料罐、种子罐、发酵罐等全套设备，并配备自动化DCS（集散控制）系统，但仅有硬件设施还不足以实现智能化中试。

在软件和数据层面，平台面临的核心挑战是如何将中试数据有效迁移到工业规模生产装置上。

“此外，分离纯化环节可能比发酵更为复杂，涉及固液分离、液液分离、色谱纯化、干燥精致等多个单元操作，需要处理大分子、小分子、胞内胞外、极性非极性等各类物质，而这一领域的技术人才尤为稀缺。”夏建业指出。

生物制造中试培训第五期重磅回归！

11月26-27日，江苏常熟

锁定150席，先到先得

本期培训聚焦中试平台建设核心难题，特邀中国科学院天津工业生物技术研究所夏建业、山东大学臧恒昌等权威专家，深度解析高通量发酵、分离纯化、数字化智能化等关键技术模块。

培训基于前四期成熟经验，结合华熙生物、森松生命科技等企业实战案例，为地方政府与企业提供从工艺放大到运营机制的一站式解决方案。

现设团报立减、老学员5折等专属福利，助力突破生物制造“死亡谷”，抢占万亿产业先机。 

30秒完成小调研

可添加微信领取生物制造行业研究报告大礼包