昌平实验室陈明辰团队发布抗体设计模型，首次开源

昌平实验室陈明辰团队最新发布的 PPIFlow 框架，通过结合流匹配（Flow Matching）生成模型与物理能量引导的“计算机模拟亲和力成熟（In Silico Maturation）”策略，在零样本（Zero-shot）条件下成功实现了皮摩尔（pM）级亲和力结合剂&纳米抗体的生成。

本文将深入解析PPIFlow的算法逻辑，并将其与Chai-2、JAM-2、Latent-X2等前沿非开源模型进行多维度的严谨对比，探讨开源工具在推动药物发现精度与透明度方面的独特价值。

随着深度学习在蛋白质结构预测与生成领域的突破，从头设计蛋白质结合剂已成为可能。然而，现有主流方法（如RFdiffusion等）生成的分子虽然能结合靶点，但其亲和力往往停留在微摩尔（µM）级别。

为了达到治疗所需的纳摩尔（nM）或皮摩尔（pM）级亲和力，通常仍需依赖昂贵且耗时的体外实验（如酵母展示或噬菌体展示）进行亲和力成熟。这一计算设计与实际应用之间的差距，被称为“亲和力鸿沟（Affinity Gap）”。

近期，昌平实验室团队提出了 PPIFlow，这是一种集成式计算框架，旨在通过纯计算手段跨越这一鸿沟，无需湿实验优化即可直接生成高亲和力抗体与蛋白结合剂。

PPIFlow 并非单一的生成模型，而是一套包含生成、优化与筛选的系统性流程。

其实现高亲和力的核心在于两项关键技术创新：

1、基于流匹配的主干生成 

不同于扩散模型，PPIFlow 采用了 SE(3) 流匹配（Flow Matching） 技术。该模型利用 Pairformer 架构显式推理残基对之间的几何与化学相互作用，将蛋白质主干的刚体变换建模为连续流。

 相比于扩散模型，流匹配在训练稳定性和采样效率上展现出优势，能够更精确地以界面条件为约束进行结构生成。 

2、计算机模拟亲和力成熟 (In Silico Maturation) 

这是 PPIFlow 区别于其他模型的关键步骤，旨在模拟生物体内的亲和力成熟过程。该策略包含两个阶段：

● 界面关键氨基酸残基富集 (Interface Rotamer Enrichment)： 利用 Rosetta 物理能量函数，精准识别结合界面上能量最优（< -5 REU）的“锚点”残基。

● 中间流加噪再生成 (Partial Flow Refinement)： 固定上述关键锚点，对其余主干区域引入噪声并退回中间流状态进行重生成。

这种策略允许主干在保持关键相互作用的同时，微调界面堆积，从而逃离局部最优解，解决空间位阻，实现原子级别的紧密契合。

此外，为解决筛选效率问题，研究团队使用了 AF3Score——AlphaFold3 的“仅评分（Score-only）”版本，在保持高保真结构评估的同时，将计算效率提升了约 100 倍，使得大规模计算筛选成为可能。

3、实验验证：零样本下的皮摩尔级突破 在针对15个治疗性靶点的湿实验验证中，PPIFlow 展现了卓越的性能：

每个靶点送检30个进行湿实验验证，PPIFlow模型在迷你蛋白的生成上，7个靶点有6个可以达到pM级别的亲和力。

同时在纳米抗体的设计上，8个靶点中有7个成功获得结合配体，其中多个达到pM至nM亲和力，4个靶点产生的VHH Kd值进入single-digit nM以内。这些成功率对齐甚至优于国外的三家闭源模型。

● 极致亲和力：在未经过体外优化的情况下，针对 IFNAR2, PDGFR, VEGFA, PD-L1的迷你蛋白结合剂亲和力达到了 10pM 以内；针对 CCL2 设计的纳米抗体（VHH）亲和力达到 250 pM。

● 高成功率：微型结合剂（Mini-binders）的总体命中率（< 1 µM）为 36.2%；VHH 抗体的总体命中率为 33.8%。

为了客观评估 PPIFlow 的技术地位，团队将其与近期发布的三个顶尖非开源商业模型——Chai-2 (Chai Discovery)、JAM-2 (Nabla Bio) 和 Latent-X2 (Latent Labs)——在五个核心维度上进行科学对比。

1、亲和力 (Affinity)

● PPIFlow：通过引入物理化学特征进行精修，PPIFlow 在亲和力上限上表现极佳。 其生成的 IFNAR2, PDGFR, VEGFA, PD-L1的迷你蛋白结合剂（<10 pM） 和 CCL2 VHH (250 pM) 证明了纯计算手段可以达到甚至超过部分商业模型的“零样本”亲和力水平。

● Latent-X2：同样展现了极高的亲和力，其针对 HDAC8 设计的 scFv 达到 26.2 pM，针对 PHD2 的大环肽达到 1.54 nM。

● JAM-2：在一半的测试靶点上实现了 pM 级或个位数 nM 级的亲和力（如 PRL < 100 pM）。

● Chai-2：微型蛋白可达 pM 级，但在抗体设计上通常处于 nM 级别（如 2.2 nM - 17 nM）。

● 结论： PPIFlow 在亲和力指标上与顶尖商业模型处于同一梯队，特别是结合物理能量优化的策略，使其在精细结构调整上具有独特优势。

2、成功率与效率 (Success Rate & Efficiency)

● JAM-2：表现出极高的鲁棒性。针对 16 个新靶点实现了 100% 靶点成功率，VHH-Fc 格式的平均序列命中率高达 39%。

● PPIFlow：VHH 设计靶点命中率为7/8，所有240 VHH的结合命中率为 33.8%，与 JAM-2 相当。其优势在于结合 AF3Score 实现了极低成本的计算筛选。

● Latent-X2：样本效率极高，每个靶点仅需测试 4-24 个 设计即可获得命中，靶点成功率为 50%。

● Chai-2：针对 52 个靶点的规模化验证中，抗体设计的平均命中率约 16%。

● 结论：PPIFlow 的序列命中率优于 Chai-2，与 JAM-2 接近，证明了其生成策略的高效性。

3、靶点广度与难度 (Target Scope)

● JAM-2：在膜蛋白（GPCRs）设计上具有显著突破，成功靶向 CXCR4/CXCR7 的正构位点。

● Latent-X2：独特优势在于大环肽设计能力，成功攻克胞内靶点（如 K-Ras）。

●Chai-2：验证了最广泛的靶点集（52个），并展示了多物种交叉反应设计能力。

● PPIFlow：目前主要验证于可溶性治疗靶点。虽然在特定高难度靶点（如 GPCRs）上的验证数据少于 JAM-2，但其通用架构为社区针对特定靶点的二次开发提供了基础。

4、开源与可及性 (Open Source & Accessibility) 这是 PPIFlow 最大的差异化优势。

● Chai-2/JAM-2/Latent-X2：均为商业闭源或限制性访问模型。

● PPIFlow：完全开源。代码和相关序列实验数据已在 GitHub 上公开。

这意味着全球科研人员不仅可以使用该工具，还能深入研究其“模拟成熟”的底层机制，并在此基础上进行改进。对于学术界而言，这是实现技术民主化的关键一步。

昌平实验室的 PPIFlow 标志着抗体发现从“随机筛选”向“理性设计”迈出了坚实的一步。

与 Chai-2、JAM-2 和 Latent-X2 等优秀的商业模型相比，PPIFlow 在 亲和力精度 和 设计成功率 上已具备与其并驾齐驱的实力。

更重要的是，PPIFlow的开源属性 打破了高亲和力抗体设计的技术壁垒。它证明了不依赖庞大的私有数据和算力壁垒，通过精巧的算法设计（流匹配 + 能量引导的模拟成熟），同样可以解决生物制药领域的关键痛点。

这为整个蛋白质设计社区提供了一套透明、可复现且高性能的基础设施，有望加速创新药物分子的发现进程。

开源代码：

https://github.com/Mingchenchen/PPIFlow

开源论文：

https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.01.19.700484v1

* 参考文献：

1.High-Affinity Protein Binder Design via Flow Matching and In Silico Maturation (Changping Laboratory)

2.Chai-2: Zero-shot antibody design in a 24-well plate (Chai Discovery)

3.JAM-2: Fully computational design of drug-like antibodies with high success rates (Nabla Bio)

4.Drug-like antibodies with low immunogenicity in human panels designed with Latent-X2 (Latent Labs)

5.nest.bio member | 陈明辰团队全球首发开源高亲和力蛋白&抗体Binder设计平台PPIFlow