【里程碑】KRAS G12D突变肺癌管线获FDA突破性疗法认定，控制率达89%！

近期，Revolution宣布其药物Zoldonrasib（RMC-9805）获FDA突破性疗法认定，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗和含铂化疗的KRAS G12D突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。Zoldonrasib是首个获得FDA突破性疗法认定的、针对非小细胞肺癌KRAS G12D突变的研究性药物，有望成为first-in-class，抢占市场先机。

Zoldonrasib是一种RAS（ON）G12D选择性共价抑制剂，可在多种KRAS G12D癌症临床前模型中促进深度和持久的肿瘤消退。

从Zoldonrasib的结构来看，其是一种创新的三复合物抑制剂，可与环孢菌素 A 结合，特异性地识别并靶向处于“活跃状态”的KRAS G12D突变蛋白。它通过共价结合的方式锁定这一活性状态（GTP结合状态），从而精准地阻断下游信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活信号通路（如MAPK/ERK通路），最终发挥抗肿瘤作用。这种设计打破了KRAS靶点“不可成药”的限制。这款药物就像一把“智能钥匙”，将G12D突变蛋白“锁死”在最具活性的那一刻，切断癌细胞赖以生存的能量来源，从而实现靶向杀伤。

 Zoldonrasib（RMC-9805）化合物结构

在体内多种 KRAS G12D 突变肿瘤模型中，
Zoldonrasib（RMC-9805）可实现显著且持久的肿瘤消退

Zoldonrasib获得突破性疗法认定，是基于I期RMC-9805-001单药临床试验队列的数据。其试验单药队列的结果如下：有效性方面，18名KRAS G12D突变的NSCLC患者，接受每日1200mg剂量治疗的ORR为61%，DCR达89%。且在每日1200mg 剂量下，Zoldonrasib在患者人群中显示出可接受的安全性和耐受性。在接受治疗的90名患者中，未报告任何4级或5级不良事件，多数为1级或2级，仅1例患者因腹泻出现3级不良事件，停药后缓解。

 I期RMC-9805-001单药临床试验队列数据

总体而言，目前针对KRAS G12D突变的NSCLC，尚无已获批上市的特异性靶向药物，Zoldonrasib作为首个获得FDA突破性疗法认定的、针对KRAS G12D 突变的NSCLC研究性药物，有望成为first-in-class，抢占市场先机。

除了NSCLC之外，目前，Revolution正在多个肿瘤类型和不同治疗线中，评估Zoldonrasib的单药及联合治疗方案，其他适应症包括：KRAS G12D突变型胰腺导管腺癌（PDAC）患者、KRAS G12D突变型结直肠癌（CRC）患者、其他携带KRAS G12D突变的实体瘤（如卵巢癌、子宫内膜癌等）。

作为最常见的KRAS突变，KRAS G12D突变对应的药物市场规模庞大。据Evaluate Pharma预测，全球KRAS G12D靶向药市场规模将在2035年达到120亿美元。全球范围内，Revolution、Kumquat、Verastem、安斯泰来、阿斯利康、礼来、恒瑞医药、劲方医药、珃诺生物、齐鲁制药、泰励生物等国内外药企均布局了KRAS G12D抑制剂管线。在临床进度方面，恒瑞医药的HRS-4642和劲方医药的GFH375进展最快，已进入Ⅲ期临床。

恒瑞医药HRS-4642：为脂质体剂型，能特异性结合KRAS G12D，抑制MEK、ERK蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。2025年10月，HRS-4642联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗携带KRAS G12D基因突变的晚期或转移性胰腺癌成人患者的Ⅲ期临床试验启动。针对NSCLC的研究，HRS-4642目前则处于临床I期，2025年ESMO大会显示，在经多线治疗的KRAS G12D突变的NSCLC患者中，观察到HRS -4642具有潜在的抗肿瘤活性（剂量为1200mg），ORR为33.3%，DCR为88.9%。截至2026年1月20日，HRS-4642相关项目累计研发投入约 2.54亿元。

针对NSCLC，HRS-4642的肿瘤反应

劲方医药GFH375：通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，阻断其向细胞发送“持续生长”的错误信号，从而有效抑制肿瘤增殖。2025年11月，GFH375已正式启动首个Ⅲ期临床试验，计划纳入320名既往接受过治疗的KRAS G12D突变型转移性胰腺癌患者，比较GFH375单药与标准化疗方案的有效性、安全性、耐受性。针对NSCLC的研究，GFH375目前则处于临床I/Ⅱ期。2025年WCLC大会，劲方医药公布了26名可评估的、经治的KRAS G12D突变NSCLC患者接受GFH375治疗的临床数据：ORR为57.7%，DCR为88.5%；其中600 mg QD剂量组ORR为68.8%，DCR为93.8%。

 针对NSCLC，GFH375的肿瘤反应

在BD交易方面，近年来有劲方医药、祐森健恒、Kumquat 等企业达成了授权交易。

Revolution成立于2014年，由来自加州大学旧金山分校（UCSF）和斯坦福大学的科学家创立，致力于开发针对RAS基因突变驱动的癌症治疗药物。其拥有RAS(on）核心技术平台，专注于开发直接作用于激活状态（ON状态）RAS蛋白的小分子抑制剂；还建立了三复合物技术：通过设计小分子药物，使药物、RAS蛋白和细胞内伴侣蛋白形成稳定的三元复合物，阻断RAS蛋白与下游效应蛋白的相互作用，从而抑制RAS信号通路，实现对肿瘤细胞的精准抑制。

成立以来，Revolution完成多轮融资，吸引了Third Rock Ventures、Column Group、Nextech Invest等知名投资机构。2021年2月，该公司在纳斯达克上市。2025年6月，该公司与Royalty Pharma达成20亿美元融资协议，包括12.5亿美元特许权使用费预付款和7.5亿美元定期贷款，用于支持核心产品临床开发和商业化。

除了Zoldonrasib（RMC-9805）之外，该公司目前还在推进Daraxonrasib（RMC-6236）、Elironrasib（RM-6291）这两款RAS(ON）抑制剂。Daraxonrasib进展最快，是一款口服泛RAS抑制剂，针对多种RAS突变亚型（如KRAS G12X、G13X、Q61X），处于Ⅲ期临床试验阶段，用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等实体瘤，已获FDA突破性疗法认定和孤儿药资格。Elironrasib则是一款KRAS G12C选择性抑制剂，处于临床开发阶段，与Daraxonrasib联用可克服耐药问题。