60万元！浙江大学拟转让一项胰岛素衍生物药物技术

日前，浙江大学就“一种基于苯硼酸的胰岛素衍生物及其制备方法与应用”等两件科技成果进行转化公示，拟通过挂牌交易形式将该成果转让，挂牌价格为60万元人民币。该成果的发明人为浙江大学药学院院长顾臻教授及其团队成员张扬、王金强。

该技术属于胰岛素衍生物技术领域，通过在胰岛素分子特定位点引入苯硼酸基团，构建出具有智能葡萄糖响应功能的胰岛素衍生物——其苯硼酸基团可与体内蛋白原位形成苯硼酸酯键，生成胰岛素-蛋白复合体；当血液中葡萄糖浓度升高时，葡萄糖会特异性切断该酯键，快速释放胰岛素以降低血糖，而在正常血糖浓度下则持续缓慢释放，突破了现有胰岛素治疗难以匹配人体血糖动态变化的瓶颈，实现了稳定、精准的血糖调控，不仅能平稳持久地将糖尿病受试者血糖维持在正常范围，还能有效避免低血糖风险。

糖尿病是一种由胰岛素分泌不足或利用障碍引发的、以高血糖为标志的慢性代谢性疾病。作为人体内调控血糖的核心激素，胰岛素的分泌在健康机体中是一个受到精密调控的过程：在禁食状态下，胰岛素维持低水平分泌以保持基础血糖；而在进食后，胰岛素分泌迅速增加以应对血糖峰值。对于I型糖尿病及晚期II型糖尿病患者而言，外源性胰岛素替代疗法是维持生命、控制代谢紊乱及延缓并发症发展的关键手段。

目前，临床上主流的胰岛素治疗方案主要依赖每日多次注射（基础胰岛素+餐时胰岛素）或胰岛素泵皮下输注。为了减少注射频率，以甘精胰岛素、德谷胰岛素为代表的长效胰岛素类似物应运而生。这类药物通常通过脂肪酸侧链修饰，利用与血液中白蛋白的非特异性疏水结合，或在皮下形成沉淀微晶，从而减缓吸收速率，延长药物半衰期，实现每日一次给药。

然而，这种“长效化”策略本质上是一种被动释放机制。一旦药物注入体内，释放速率即相对恒定，无法感知并匹配患者体内因饮食摄入、身体运动、情绪压力等因素引起的实时血糖波动。这导致了糖尿病治疗中两个难以调和的矛盾：

极窄的治疗窗口与供需失衡：胰岛素给药是“过多”与“过少”之间的微妙平衡。由于缺乏对血糖浓度的响应能力，外源性胰岛素难以模拟生理性的按需分泌。患者常常面临餐后血糖无法有效控制（高血糖），或在两餐之间及夜间药物释放过量（低血糖）的风险。

低血糖的致命威胁：在胰岛素治疗期间，低血糖症的情况屡见不鲜。严重的低血糖会导致意识丧失、脑损伤甚至死亡。出于对夜间低血糖的恐惧，患者和医生往往不敢采取更积极的剂量方案来追求血糖达标，这导致许多患者长期处于高血糖状态，增加了心脑血管、肾脏等并发症的发生率。

因此，临床迫切需要一种新型胰岛素制剂，既能像长效胰岛素一样减少注射频率，又能克服现有长效药物“盲目释放”的缺陷，实现对血糖浓度的快速、灵敏响应。

针对现有长效胰岛素无法感知血糖波动且易引发低血糖的难题，该发明提出了一种基于含氟苯硼酸修饰的胰岛素衍生物创新方案。它通过精密的化学修饰手段，在胰岛素分子的特定氨基酸位点（如A链N末端、B链N末端或B29位赖氨酸的ε-氨基）引入了特定的含氟苯硼酸基团，从分子本源上重构了胰岛素的体内行为模式。

这一创新设计的核心在于构建了一种可逆的、葡萄糖浓度依赖的“体内原位储库”。药物注射入血后，修饰在胰岛素表面的苯硼酸基团能与血液中丰富的白蛋白发生特异性结合，原位生成稳定的苯硼酸酯键。这种“胰岛素-蛋白复合体”的形成，一方面如同传统长效药物一样，有效屏蔽了酶的降解和肾脏的快速清除，显著延长了药物的半衰期；另一方面，不同于传统脂肪酸修饰的“死锁”机制，苯硼酸酯键充当了一个敏锐的“化学感应器”。

当患者体内血糖浓度因进食等原因升高时，葡萄糖与苯硼酸基团具有更强的结合亲和力，能够通过竞争性结合的方式，迅速切断苯硼酸与白蛋白之间的化学键。这种特异性的竞争置换机制，使得胰岛素能够实现“按需释放”：在高血糖时快速解离释放，模拟生理性的胰岛素分泌以平抑血糖峰值；而在血糖回归正常或处于低位时，绝大部分胰岛素分子则继续“休眠”在白蛋白上，处于非活性状态。

说明书中的实验数据强有力地佐证了这一机制的优越性。在I型糖尿病小鼠模型中，该衍生物展现出惊人的长效控糖能力，单次给药后能够平稳维持小鼠血糖在正常范围（<200mg/dL）长达200小时以上（约8天），且在此期间几乎未观察到低血糖现象。相比之下，同等实验条件下的市售长效胰岛素在控制血糖一周的剂量下，导致了40%的小鼠因严重低血糖而死亡。这表明，该技术在实现超长效治疗的同时，构建了一道坚实的低血糖“安全防线”，为糖尿病患者提供了一种真正意义上兼具高效与安全的智能治疗手段。

在糖尿病药物市场中，虽然胰岛素的迭代从未停止，但在“长效”、“安全”与“智能”这三者之间，始终存在着难以兼顾的“不可能三角”。

目前临床一线的治疗方案，主要以甘精胰岛素、德谷胰岛素等长效类似物为主。正如国内医药巨头恒瑞医药等企业的相关专利所示，这类药物主要通过脂肪酸侧链修饰或基因工程改造，利用“疏水作用”被动延长半衰期。虽然它们成功将给药频率降低至每日一次，但本质上仍属于“盲投”——无论患者血糖处于波峰还是波谷，药物都以恒定速率释放。这种“只管长效、不管血糖”的机制，使得低血糖风险成为悬在患者头顶的利剑，也限制了医生对血糖控制目标的追求。

而在“智能胰岛素”的前沿探索中，科研界也曾尝试过多种路径。包括顾臻教授团队自身早期在《Nature Biomedical Engineering》上发表的研究，曾利用苯硼酸修饰的高分子材料包裹胰岛素，形成微纳结构的复合物来实现葡萄糖响应。然而，这类包囊技术往往面临着响应速度滞后以及高分子材料长期在体内蓄积带来的生物安全性隐患，导致临床转化之路困难重重。此外，早期的化学修饰尝试（如简单的单硼酸修饰），受限于在生理pH值下对葡萄糖的亲和力不足，难以在生理血糖浓度范围内实现真正的开关效应。

浙江大学此次拟转让的成果，为智能胰岛素领域的发展提供了重要的技术思路与分子设计范例。未来，随着化学生物学、药物设计和制剂技术的进一步融合，“按需释放”的精准治疗模式或将成为行业重要发展方向，为慢性病管理带来突破性进展。