ASCO 2026：从复制PD-1到“定义下一代骨架”，中国下一代免疫疗法的三条路线

如果把过去十年的肿瘤免疫治疗（Immuno-Oncology，IO）写成一部行业史，PD-1/PD-L1抑制剂无疑是绝对主角。从默沙东K药、百时美施贵宝O药，到信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等一批中国产品，这一类药物以“松开免疫刹车”为核心机制，重塑了非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、肾癌、胃癌、食管癌、肝癌等多个瘤种的一线治疗格局。

但与此同时，PD-1/PD-L1单抗的“天花板”也在临床实践中一点点显露出来：

l 客观缓解率（ORR）有限：多数瘤种里PD-1单药ORR只有20%—30%左右，意味着大部分患者并不能从单药免疫治疗中直接获益；

l 存在原发耐药与继发耐药：一部分患者从一开始就对PD-1完全无应答（原发耐药），还有一部分患者起初有效，但在使用一段时间后肿瘤再度进展（继发耐药）；

l PD-L1低表达/阴性人群获益更弱：肿瘤细胞表面PD-L1表达水平越低，PD-1单抗的疗效通常越差，这部分患者一直缺少更好的免疫治疗方案。

正因如此，全球IO领域近几年的核心命题已经变化——在PD-1这个骨架上“做加法”，提高响应率、克服耐药、覆盖更广人群。中国药企免疫疗法在PD-1之后亮出了三条清晰的技术路线，ASCO 2026正是这个命题的重要观察窗口。

第一，三条路线针对的是不同人群、不同临床场景。它们之间不一定是直接竞争关系——PD-1×VEGF更多瞄准一线大瘤种、与PD-1单抗正面对决；PD-1×IL-2选择PD-1薄弱地带做差异化；PD-1×VEGF×CTLA-4则在更广义的瘤种和线数里探索协同。这意味着未来下一代IO的格局很可能不是“赢家通吃”，而是按人群和瘤种分层共存。

第二，中国在三条路线已经站在全球第一梯队。依沃西进入ASCO 2026 Plenary、IBI363获得武田引进、CS2009是全球首创三抗。这意味着，中国IO研发已经从“复制PD-1”阶段走到了“定义下一代骨架”阶段，这是产业层面最重要的变化。

第三，“做加法”的核心矛盾永远是疗效与毒性的平衡。机制叠加越多，潜在毒性叠加的风险越高。CTLA-4尤为典型——历史上其与PD-1的联用因毒性问题屡屡受挫。CS2009在I期数据中安全性表现良好是亮点，但能否在Ⅲ期、在更长随访中保持，是这条路线的核心看点之一。

由于具备“免疫激活+抗血管生成”的协同抗肿瘤增效机制，PD-1/VEGF双抗被视为极有潜力迭代PD-1单抗的下一代疗法，同时是MNC扫货的重点管线。

PD-1/PD-L1，可以理解为免疫系统的“刹车”。正常情况下，T细胞通过PD-1这个分子接收“停止攻击”的信号，避免误伤正常组织；但很多肿瘤细胞会“狡猾地”在自己表面表达PD-L1，主动按下T细胞的刹车，从而逃避免疫攻击。PD-1/PD-L1抑制剂的作用，就是把这个刹车强行松开。

VEGF（血管内皮生长因子）是促进新血管生成的关键信号分子，肿瘤往往大量分泌VEGF来“自建供血管线”。抗VEGF药物（如贝伐珠单抗）正是切断这一供血。近年来研究还发现，VEGF不仅“喂饱”肿瘤，还参与塑造一种压制免疫细胞的肿瘤微环境——这是PD-1×VEGF联合的重要机制依据。

PD-1×VEGF双特异性抗体的核心思路，是把两种已经各自验证有效的机制装入一个分子内：

l 一端结合PD-1：解除T细胞的免疫刹车；

l 另一端结合VEGF：抑制肿瘤血管生成，同时改造免疫抑制性微环境。

这两种机制看似分立，其实彼此呼应——VEGF高表达的肿瘤往往伴随更“冷”的免疫环境（T细胞难以浸润、调节性T细胞与抑制性髓系细胞富集），单纯松开PD-1有时无济于事；而联用抗VEGF能让肿瘤微环境向“热肿瘤”转变，让PD-1抑制剂的效果释放出来。

康方生物全球首创PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（Ivonescimab）是这条路线最受关注的产品之一，也是本届ASCO 2026唯一进入Plenary Session（全体大会）的中国研究，于6月1日大会上正式报告。

5月31日《柳叶刀》发布的数据显示，Ⅲ期HARMONi-6/AK112-306研究中，【依沃西联合化疗】对比【替雷利珠单抗联合化疗】，用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的OS（总生存期）呈现显著阳性结果。HARMONi-6研究共入组532例受试者，中央型鳞癌占比约为63%，PD-L1 TPS＜1%占比为39.0%，肿瘤多部位转移/肝转移/脑转移患者占比约33.8%。

经IDMC评估的预先设定的期中分析结果显示，研究达到主要终点、所有关键次要终点及全部次要终点，包括取得具有临床获益和统计学显著获益PFS和OS阳性结果，安全性特征可控，与既往研究结果一致。研究结果显示，相比于替雷利珠单抗联合化疗，依沃西联合化疗可显著延长患者OS。相对于PD-1联合化疗，依沃西联合化疗的肺癌死亡风险进一步下降了34%。

此前，作为全球首个且唯一获批上市的首创PD-1/VEGF双抗，康方生物依沃西单抗在与帕博利珠单抗的头对头试验中胜出，成为全球首个且唯一在单药头对头Ⅲ期临床研究中证明疗效显著优于K药的药物，为双抗联合ADC奠定了关键的安全性基础，再为PD-1/VEGF赛道添了一把火。

商业端来看，2025年，康方生物达成30.33亿元新药销售收入，主要来源于依沃西单抗和开坦尼（卡度尼利单抗）。在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌适应症上，依沃西单抗是目前全球唯一在PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）上均取得显著阳性结果的免疫疗法。2025年底，其一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌的适应症成功新增纳入国家医保，预计2026年将进一步放量。今年1月JPM 2026期间，Summit表示，已经向美国FDA递交依沃西单抗的上市申请。

BD端，PD-1/VEGF双抗几乎是国内创新药跨境BD史上最热门、出售金额最高的管线类型，形成了典型的in China for Global的格局。据《财经》报道，截至2025年7月，全球13款在研PD-1/VEGF双抗，8款出自中国企业，进入临床阶段的7款，6款来自中国；PD-L1/VEGF双抗全球15款在研，10款来自中国，6款临床阶段新药全部由中国企业研发。

全球前十大MNC中，已有4家通过BD交易布局该赛道，形成了激烈“第二梯队”格局：

l 礼新医药/默沙东（LM-299）：2024年11月以5.88亿美元首付款、最高27亿美元里程碑付款授权给默沙东。

l 三生制药/辉瑞（SSGJ-707）：2025年5月以12.5亿美元首付款、总交易额60.5亿美元授权给辉瑞。

l 普米斯生物/BioNTech/BMS（PM8002）：2025年6月，BMS就普米斯PD-L1/VEGF双抗与BioNTech达成合作，首付款达15亿美元，潜在总交易额111亿美元，转手差价高达90亿美元。

l 荣昌生物/艾伯维（RC148）：2026年1月，以6.5亿美元首付款、最高达49.5亿美元的里程碑付款，高达56亿美元的交易总额，授予艾伯维在大中华区以外地区的开发、生产和商业化的独家权利。

信达生物的IBI363（TAK-928）走的是另一条路——“检查点阻断 + 细胞因子激活”双机制。

IL-2（白细胞介素-2）是一种能强力激活和扩增T细胞的细胞因子，是免疫系统的“油门”。早期高剂量IL-2确实在少数瘤种里展现过完全缓解效果，但毒性极大，临床应用受限。下一代设计思路是α-bias——只激活有利于扩增有效T细胞的IL-2受体亚基，绕开会带来毒性的支路。

IBI363是全球首创的PD-1/IL-2α-biased双特异性抗体融合蛋白/偏向型双抗，聚焦PD-1耐药、冷肿瘤、PD-L1低表达肿瘤的治疗瓶颈。它的两端各司其职：

l 一端结合PD-1，松开T细胞的免疫刹车：PD-1结合臂可同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。

l 另一端“α-bias”激活IL-2通路，踩下油门、扩增有效的肿瘤特异性T细胞：IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性。

ASCO 2026上，IBI363拿出了两组方向截然不同但同样关键的数据：

(1) 瞄准无治疗选择的后线NSCLC耐药患者，显示长期生存获益

研究显示，在已经对PD-1/PD-L1治疗失败的晚期鳞状与腺性NSCLC人群中，IBI363均显示出强劲的OS获益。对于无驱动基因突变、既往接受过免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者，后续治疗选择有限，临床上通常依赖多西他赛等化疗方案。如果一款新机制免疫药能在这一人群中显示较长生存获益，意味着确实“打到了PD-1打不到的位置”。

此次ASCO摘要更新显示，截至2025年11月20日，共136例NSCLC受试者接受了IBI363单药治疗。该剂量组患者取得了令人瞩目的生存结果：中位无进展生存期（PFS）达到10.1个月，中位总生存期（OS）达到18.2个月，24个月总生存率高达47.8%。换言之，接近一半患者在接受治疗两年后仍保持生存状态。随着随访时间延长，生存曲线后段逐渐趋于平缓，呈现出典型的免疫治疗长期获益特征。

此外，在EGFR野生型肺腺癌患者（N=58）中，3mg/kg剂量组中位OS为15.2个月，24个月OS率为42.7%；其中有吸烟史受试者的中位OS达到23.4个月。

(2) 一线NSCLC（PD-L1阴性/低表达）的初步PoC

PD-L1阴性或低表达的NSCLC同样是PD-1单抗的薄弱地带——肿瘤细胞表面几乎没有PD-L1表达，理论上“刹车信号”本身就不强，松开它意义有限，因此该人群对K药、O药等单药响应较差。

一线治疗晚期非小细胞肺癌的初步PoC临床研究数据中，IBI363 联合化疗用于PD-L1 阴性或低表达晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，展现出优异的疗效和良好的安全性信号；同时，在鳞癌与非鳞癌亚组、PD-L1 阴性及低表达人群中均展现出亮眼疗效。

入组的80名患者中，3→1.5 mg/kg剂量组（n=22）客观缓解率（ORR）达 86.4%，确认客观缓解率（cORR）81.8%，疾病控制率（DCR）100%。3→1.5mg/kg指的是诱导期高剂量、维持期减量的递减给药策略——初期快速起效，同时控制长期治疗的累积毒性，是针对IL-2类药物毒性特点的工程化设计。

把这两组数据合起来看，IBI363的产品定位非常清晰——它瞄准的不是与PD-1单抗“正面竞争”的人群，而是PD-1单抗尚未打透的两块阵地：

l IO耐药：PD-1失败之后的患者；

l PD-L1低表达/阴性：从一开始PD-1就无能为力的患者。

这种差异化对应的产业语言是“互补”而不是“替代”。进一步探索分层用药格局——PD-1单抗用于PD-L1高表达初治；PD-1×IL-2用于PD-L1低表达或PD-1失败。

2025年10月，信达生物与武田制药达成总金额达114亿美元的交易，IBI363和IBI343的相关权益包含在内。其中，武田制药获得IBI363的全球共同开发和美国商业化权益，和IBI343大中华区外的独家授权。

作为PD-1之外另一个重要的免疫检查点，CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）单用或与PD-1联用能进一步提升缓解率，但代价是显著增加免疫相关不良反应（皮疹、肠炎、肝炎、内分泌异常等），如何在加强疗效的同时控制毒性，是CTLA-4类药物长期未解的难题。

基石药业三抗CS2009把PD-1、VEGF、CTLA-4三个机制集于一身：PD-1与CTLA-4分别作用在免疫激活的不同环节，联用的疗效往往优于任一单药；再叠加VEGF则进一步打开肿瘤微环境的“门”，让免疫细胞能进得来、留得住、打得出，形成更强的协同，有望带来长期疗效的提升。

l PD-1：解除T细胞表面的“近端刹车”；

l CTLA-4：作用于淋巴结内的T细胞初始激活阶段，解除T细胞活化早期阶段的“远端刹车”，并削弱抑制性Treg的功能；

l VEGF：抑制血管生成、改造肿瘤微环境。

ASCO2026的壁报展示CS2009在一线及后线NSCLC和CRC患者中的I/Ⅱ期临床试验数据，以及晚期实体瘤患者更长随访后的成熟I期临床数据：

(1) PD-L1高表达的一线NSCLC，CS2009单药治疗的客观缓解率（ORR）达81.3%，疾病控制率（DCR）达100.0%，且鳞癌（ORR：87.5%）与非鳞癌（ORR：75.0%）亚组获益一致。在PD-L1阴性/低表达（TPS ≤5%）一线鳞状NSCLC队列中，CS2009联合化疗的ORR为75.0%，DCR为100.0%；其中PD-L1阴性患者的ORR达到100.0%。

(2) 在重度经治的后线NSCLC中，所有剂量组的6个月缓解持续时间（DOR）率达85.7%。联合治疗队列（二/三线）的ORR为66.7%，DCR为100.0%；在单药治疗（30 mg/kg）队列中，既往免疫治疗（IO）联合含铂化疗进展后的患者ORR达到30.8%，DCR达到84.6%。

(3) 在对免疫治疗应答有限的“冷肿瘤”中，CS2009单药治疗在重度经治的错配修复功能完整/微卫星稳定型转移性结直肠癌（pMMR/MSS mCRC）队列中取得了25.0%的ORR和87.5%的DCR，展现出在免疫治疗获益受限领域的积极信号。

(4) 安全性：在重度经治的实体瘤患者中，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为24.6%，免疫相关不良事件（irAE）为12.7%，抗VEGF相关TRAE为5.1%。在一线NSCLC的单药和化疗联合队列中得到了持续一致的验证。

其中，安全性数据尤为关键。CTLA-4抑制剂以毒性大著称，伊匹木单抗+纳武利尤单抗（CTLA-4+PD-1）联用的≥3级免疫相关不良事件发生率历来较高，是这一组合在临床推广中的主要障碍。CS2009做到了在三机制叠加的同时控制住整体毒性轮廓。如果在更大样本和更长随访中得到延续，将是该分子最重要的差异化优势。