近日，国际权威期刊《血液学与肿瘤学杂志》（Journal of Hematology & Oncology）在线刊发题为《BTK抑制剂奥布替尼通过减轻由MyD88 L265P 诱导的PIM1蛋白稳定性来改善新诊断原发中枢神经系统大B细胞淋巴瘤（PCNS-LBCL）患者的预后》的重磅研究。研究首次从分子机制与临床疗效共同证实，相较于传统一线 RMD（利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤、地塞米松）方案，新增奥布替尼的 ORMD 方案实现更深层次肿瘤缓解、延长长期生存，为PCNS-LBCL的一线靶向治疗提供了新的科学依据。
结果显示，新增了奥布替尼四药联合方案（ORMD）的患者肿瘤缓解率显著更高，无进展生存期和中位总生存期均明显延长。这一结果证实，加入奥布替尼确实为患者带来了显著的生存获益。在提升疗效的同时，奥布替尼联合方案的整体耐受性良好。
本研究发现，携带MyD88 L265P 突变的患者PIM1基因表达水平显著升高，且PIM1与激酶BTK的表达水平呈显著正相关。研究团队通过体外试验证实，MyD88 L265P 突变会导致BTK信号通路过度表达，进而延长PIM1原癌蛋白的半衰期。奥布替尼能够精准抑制BTK通路活性，即便不改变PIM1基因转录水平本身，也能迅速移除PIM1蛋白的“保护伞”，加速其降解，最终诱导肿瘤细胞凋亡。
此外，动物模型研究进一步验证了奥布替尼优秀的血脑屏障透过能力。通过构建患者来源（PDX）及细胞株来源（CDX）的异种移植小鼠检测药物浓度，研究结果显示奥布替尼具备出色的血脑屏障透过率。无论是单药治疗还是与甲氨蝶呤联用，均能有效控制颅内肿瘤，其在促进细胞凋亡、降低细胞增殖指数及减轻肿瘤负荷等方面的疗效也得到了充分证实。
PCNS-LBCL是预后最差的一类结外弥漫大 B 细胞淋巴瘤，目前初诊患者一线靶向联合治疗仍存在巨大未满足临床需求。此次研究表明，一线诱导治疗联合奥布替尼可显著改善初治PCNS-LBCL患者临床结局，是一种极具前景的治疗策略。
本研究由复旦大学附属华山医院团队完成。华山医院是国内顶尖的神经系统疾病临床与科研基地之一，也是国内中枢神经系统淋巴瘤核心收治中心。本次成果汇集了医院血液科、神经外科、放射科、眼科、病理科等多学科专家的合作智慧。华山医院血液科陈彤教授，神经外科毛颖、史之峰、庄冬晓教授担任本文共同通讯作者；血液科袁燕、代波、钟昊书及神经外科郑佳骏医生为并列第一作者。
《血液学与肿瘤学杂志》是血液肿瘤领域顶尖SCI 期刊，最新影响因子为47.8，聚焦血液系统疾病、恶性肿瘤领域原创基础机制、临床转化与真实世界重磅研究。
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