嘉华药锐:采用多重靶向蛋白质组学质谱策略,聚焦肿瘤精准医学临床应用

作者: 周秋寒 2021-09-26 08:00
嘉华药瑞
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肿瘤早筛产品和药物研发商 | 未公开 | 运营中
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人类基因组草图,拉开了未来精准医疗的帷幕。


首先,从中心法则讲起:遗传信息从DNA传递给RNA,再从RNA到蛋白质。这一过程,完成了遗传信息的转录和翻译,信息的维度也相应呈数量级的增加。从基因的角度来看,人类大约仅有2万个基因,但是通过转录的调控、翻译的修饰等,信息将上升1~2个数量级。再经过蛋白的修饰、蛋白与蛋白的相互作用等,蛋白行使生命活动的相应功能。

 

所以,在广义的生命活动里,基因更像是一个蓝图,这张蓝图更多描绘的是未来事情发生的可能性。基因突变和表达的检测在很多情况下不能直接反应疾病蛋白质的活性和免疫系统的状态,因此在很多情况下无法准确的预示药效和指导新药研发和临床用药。


以肿瘤为例,患者可能会携带一个致癌基因的突变,但这个突变会不会导致增值的异常,随之可能会带来肿瘤,仍是不确定的。因此,是否真的会导致肿瘤,这就需要许多信息的整合去整体的预测。

 

但如果站在蛋白质的水平上,蛋白质表达与否、表达量的多少,这与基因组、转录组层面的信息往往并不一致。蛋白质的修饰,在功能调节上起更加重要的作用,特别是磷酸化修饰,往往代表蛋白的激活与否,与肿瘤发生密切相关。蛋白质的修饰和活性是在基因层面无法检测和预测的。虽然相比于研究基因组学,蛋白的相互作用信息量庞大,但是好处在于只要知道了关键蛋白和相关疾病的关系,就可以直接应用于临床。

 

基因组技术在过去十几年创造了巨大价值。未来,蛋白质组学也同样具有广阔的发展价值,肿瘤精准医疗的蛋白质组学时代也在逐步来临。


团队来自北大,技术源于诺奖


尽管代表蛋白激活与否的磷酸化激酶,其功能意义经过几十年基础研究已经较为清晰,重要性早已得到公认,但一直缺乏高效稳定的检测技术。嘉华药锐科技(珠海)有限公司(以下简称嘉华药锐)则采用多重靶向蛋白质组学质谱检测技术,助力新药研发,提高精准治疗效果。

 

嘉华药锐是一家聚焦于肿瘤早筛和制药领域的蛋白组学公司,创始人&CEO郑乃中,北大细胞生物学博士,曾在北大从事多年的研究工作,主要研究领域是肿瘤迁移方向、神经发育方向和基因编辑方向,论文发表于PNAS、Genetics等期刊。

 

2015年,郑乃中作为美因基因(现已在港交所提交IPO申请)联合创始人,带领美因基因从0到1。也是因为在美因任职时期深耕于基因组学领域,郑乃中发现,随着基因组学的发展,肿瘤领域的不少问题都被基因组学技术解决。


但是基因组学方面的应用本身检测的大部分是预测性的指标,并不能代表真正的生命活动进行的状态,这使得基因组学仅能解决20%的问题,大部分的问题更需要蛋白组学技术的介入,检测蛋白组学的指标。

 

大量未满足的临床需求亟待新技术解决。

 

2019年,郑乃中以蛋白组学为核心,创办了嘉华药锐,从基因测序跨越到蛋白测序。提起再次创业的跨行之举,郑乃中提到,“其实这两个技术是‘师出同门’,均来自于英国生物化学家弗雷德里克·桑格(FrederickSanger)。桑格也因蛋白质和DNA测序于1958年和1980年两次获得诺贝尔化学奖。这两个技术都是诺奖级别,也都在精准医学领域奠定了研究基础。”

 

不止核心技术“师出同门”,嘉华药锐的核心人员也均“师出北大”。

 

郑乃中的大师兄——董事长兼首席科学家李顺成教授,师从Tony Pawson教授(英,美,加多国科学院士,八次提名诺贝尔奖)。此前,李顺成教授的研究组开发并首创了利用蛋白相互作用结构域特异性超亲体的方法。从2006年至今,李顺成教授在Nature,Cell,Mol.Cell,Science Signaling,PNAS,EMBOJ.等学术杂志上发表文章超50篇,并从2006年开始先后担任加拿大国家蛋白质组学和癌症机理研究研发主席。

 

2013年5月和6月,李顺成教授连续两次在细胞杂志子刊Mol Cell上以通讯作者发表文章。截至2020年,李顺成博士在高影响因子的国际杂志上发表了超过120篇文章。

 

此外,李顺成教授还是加拿大西安大略大学医学院生物质谱实验室主任,他首创了西安大略大学医学院第一个高通量生物实验室,该实验室拥有多肽合成、蛋白表达纯化、芯片打印、检测和数据分析等一整套芯片技术研究、开发和应用的先进仪器。李顺成教授的实验室应用质谱技术解码蛋白质修饰癌症机理,开发超亲体在癌症的研究、诊断及治疗中的应用。

 

除了郑乃中和李顺成,嘉华药锐的合伙人肖云、刘怡等也均来自北大,在临床研究和IVD领域都有超过15年的从业经验。嘉华药锐团队成员彼此熟识多年,并且具有跨学科跨行业的科研与产业经验。


专利技术SH2 Superbinder:

提供从新药靶点发现到临床伴随诊断的闭环应用


在核心队伍的带领下,嘉华药锐以2015年Nature发表的人类蛋白质组草图为研究基础,利用蛋白组学技术,从蛋白层面重新定义肿瘤的分子分型。传统蛋白质组学研究方法想要更适用于临床,有四点可以优化。

 

首先是样本制备的复杂性。传统蛋白组学对样本质量要求极高,需蛋白三级结构完整才能检测,因此仅能使用新鲜冰冻组织样本。其它样本很难检测到磷酸化信号(磷酸化蛋白组学是对肿瘤最直接的诊断方式,磷酸化修饰异常会导致多种疾病,包括癌症或神经变性疾病,通过对蛋白磷酸化过程的了解,能够助力研究人体生理和病理的发生过程,进一步可将其转化用于药物开发和病理诊断)。

 

其次是传统质谱仪器操作复杂,自动化程度不高,对操作人员要求高,阻碍医院内大规模使用。在通常情况下,研究人员在进行质谱分析之前,都采用离子交换层析或亲和捕获层析,如通过金属氧化物亲和层析来富集消化的蛋白中的磷酸肽。但是在这些富集的方法中存在分子间相互作用的固有局限性,导致在固液界面处存在位阻和扩散限制。

 

再而是传统方法只适合检测高丰度蛋白,但是磷酸化蛋白质的丰度较低,低丰度蛋白很容易漏检,而这些却往往是真正可能的生物标志物。

 

最后是传统基于抗体的方法很难做到大通量和普适,抗体灵敏度和特异性提高是一个很艰难的过程。抗体由于识别的是蛋白的表面抗原,天然就会带来较高假阳性和假阴性,是一种有偏方法,因此很难作为蛋白组学工具。

 

嘉华药锐利用专利技术超亲体技术,(SH2 Superbinder,酪氨酸磷酸化修饰蛋白质富集技术),可不依赖蛋白的三级结构,经过变性的蛋白依然可以检测。石蜡切片(FFPE)样本、福尔马林固定样本、穿刺样本、血液样本,均能完成检测。嘉华药锐这种基于抗体的有偏蛋白富集技术,有效提高临床应用的灵敏度、特异性、稳定性。

 

通过酪氨酸磷酸化修饰蛋白质富集技术,能直接检测靶向药和免疫药用药位点的激活,提供酪氨酸激酶磷酸化谱全谱信息,整合定向蛋白质组学分析策略,对痕量样本进行蛋白质组学分析,准确测定药物靶点蛋白或免疫系统调控蛋白的活性状态,从而为靶向用药和免疫治疗的精准使用提供有效的信息。

 

在应用方面,目前酪氨酸磷酸化修饰蛋白质富集技术的应用方向可分为制药到临床两大领域。

 

在制药应用方面,利用酪氨酸磷酸化修饰蛋白质富集技术,可系统绘制所有酪氨酸激酶通路,绘制免疫反应信号通路,定义肿瘤分子分型;还可定量分析发现发病机理与抗药原因,发现“新”的药物治疗靶点和生物标志物Biomarker。

 

在临床应用方面,利用磷酸化修饰蛋白质富集技术可发现每一个病人靶向治疗和免疫治疗的蛋白靶点,指导个性化用药;还可追踪耐药和复发在蛋白靶点层面的变化,指导用药方案调整。

 

嘉华药锐的专利技术提供了从新药靶点发现到临床伴随诊断的全链条应用。目前,该核心专利PCT已获批准,中国专利已获得授权。


基于靶向蛋白组学的转化医学:

从科研服务和药企CRO、LDT、IVD直至创新药物研发


目前,嘉华药锐所提供的主要服务也多集中在为创新型药企提供CRO服务和与临床专家合作进行前瞻性研究方面。

 

提及具体发展阶段,郑乃中介绍道:“目前在临床方向嘉华药锐正处于从科研服务向LDT迈进的过程中,是一个技术稳定到逐步放量的过程。在药企方向,得益于政策的助力,目前国内整个创新药的态势发展明朗。国内从最开始的fast follow到现在真的有创新药企愿意去做不一样的靶点,去做没有人研究过的机制。


“这些需求是传统CRO所不能解决的,因此我们也积极与赛默飞等企业合作,共同利用蛋白组学去实现源头的创新。在临床方面,我们则与协和等几十家大型三甲医院建立了合作关系,去帮助临床入组的筛选、临床伴随诊断等。”

 

提及未来的发展,郑乃中表示:“在目前的发展过程中,嘉华药锐通过与创新药企和临床专家合作,去助力癌症精准医疗水平的提高、推动建立蛋白组学质谱检测的行业标准。


我们也会同步开发免疫技术平台上的IVD体外伴随诊断产品,并通过不断积累的数据去加速Biomarker的发现和创新药物的研发。最终,嘉华药锐两方向的努力将会胜利“会师”,积累临床疾病的靶点信息数据和大量药物作用靶点的数据,当数据打通的时候,嘉华药锐会用数据来对接‘医’、‘药’这两个巨大的领域,达到基于靶向蛋白组学的转化。”


从科研服务和药企CRO、LDT、IVD直至创新药物研发,从基因组学到蛋白组学,未来嘉华药锐对精准医疗的发展还会有哪些助力?我们拭目以待。

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