律师聊数字疗法产品的医疗器械属性

本文转载自公众号：安杰律师事务所，作者：蔡航 顾龙 刘大宇。动脉网获授权转载。

传统观念里，疾病诊疗是医院医生的工作，而得益于IT技术的发展， “数字疗法”使得人工智能医疗软件成为医生问诊的重要工具，部分数字疗法产品甚至可直接出具明确诊断意见。近两年，数字疗法投资成为投资圈医疗细分赛道最热门的话题之一。根据麦肯锡近期的一份报告显示，美国对数字疗法的投资在过去七年间的年均涨幅高达40%[1]。相比美国而言，数字疗法在中国起步较晚，但发展迅速。

近日，由中国人体健康科技促进会数字疗法专业委员会筹备组等单位共同发起的“数字疗法评价认证标准体系研究”课题组正式设立，此举将有助于国数字疗法评价认证标准体系的建立和中国数字健康产业的发展。本文将从数字疗法产品分类、企业经营模式等角度出发，分析数字疗法产品的医药合规要求和法律后果，以期为企业提供可行性实践建议。

数字疗法（Digital Therapy或DTx）最早由美国波士顿麻省总医院的皮肤科医生Joseph Kvedar提出用于糖尿病患者的护理^[2]。美国食品及药物管理局（FDA）于2017年批准了第一个数字疗法产品reSET，该产品是由Pear Therapeutics开发的App软件，用以治疗非阿片类药物使用障碍^[3]。基于非官方资料，截至2021年年初，已有近30个数字疗法产品获得FDA的批准^[4]。

根据在美国设立的非盈利性组织数字疗法协会（Digital Therapeutics Alliance, DTA）的定义，数字疗法（Digital Therapeutics，DTx）提供以循证医学为基础的治疗干预，这些干预由高质量的软件驱动，以治疗、管理或预防某种医学障碍或疾病^[5]。数字疗法与数字医疗（Digital Medicine）、数字健康（Digital Health）的概念容易产生混淆，这三者实际上是层层包含的关系：数字健康的定义最为宽泛，包括干预消费者生活方式、健康状况和其他与健康相关的技术、平台和系统；数字医疗是符合数字健康概念且具有循证基础的，适用于医疗流程的技术、平台或者产品；数字疗法的范围最小，是符合数字医疗概念，以核心软件驱动，用以预防、管理或治疗疾病的治疗干预。由于上述三个概念都属于舶来品，中国尚未有统一的定义，尤其是数字疗法和数字医疗（有时又被译为数字药品）的定义存在交叉。同样地，这些概念亦尚未被国家药品监督管理局（NMPA）于规范性文件中使用，目前中国官方与其相似的概念包括“人工智能医用软件”及“移动医疗器械”等。

由于医疗与人的生命健康权利息息相关，各国都会对含医疗属性的产品进行强监管，以美国为例，DTA将数字医疗产品分为（1）治疗某种疾病；（2）管理某种疾病；及（3）提高某种健康状况[6]三类，按风险等级，第（3）类为低-中风险，第（1）、（2）类为中-高风险，根据FDA的规定，数字医疗产品按软件医疗设备（SaMD）进行监管，一般情况下须进行临床试验以证明产品安全有效。

根据ClinicalTrials的数据显示^[7]，目前全球共有4584例数字疗法临床试验，其中，美国、欧洲和中国分别以1644例、1340例和375例位列前三。按照适应症划分，数字疗法产品在精神障碍（Mental Disorders）、精神病性疾病（Psychotic Disorders）和中枢神经系统疾病（Central Nervous System Diseases）的临床试验数量最多，分别为789、788和507项，已落地的数字疗法产品包括Pear Therapeutics开发以治疗失眠的Somryst，Akili Interactive开发以治疗多动症的EndeavorRx及Limbix开发以治疗抑郁症的Limbix Spark^[8]等。此外，数字疗法产品还应用于内分泌系统类疾病（如糖尿病、肥胖症）、呼吸系统疾病（如哮喘、睡眠呼吸暂停）、循环系统疾病（如高血压、心律不齐）等适应症。

首先要明确的问题是，数字疗法产品是否属于医疗器械。如属于，须进行临床试验或同品种比对（视情形而定，具体分析见下文），取得医疗器械注册证；相关生产及销售企业需要取得医疗器械生产、经营相关资质并需符合医疗器械生产经营质量管理规范的要求，同时接受持续的上市后合规监管（如建立不良监测体系等）。如不属于医疗器械，则不受制于医疗器械相关规定，产品销售、使用及宣传推广等活动受到的监管规制将相对简单。

根据《医疗器械监督管理条例》，医疗器械是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件，其效用主要通过物理等方式获得，目的在于疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解等。根据2015年《医疗器械分类规则》，医疗器械包括独立软件（有源非接触人体器械），该类软件具有一个或者多个医疗目的，无需医疗器械硬件即可完成自身预期目的，运行于通用计算平台。由上可见，软件类产品具有可注册为医疗器械的法律基础及分类依据，而数字疗法产品一般体现为软件类产品或包含软件组成部分，但特定的数字疗法产品是否会被认定为医疗器械，主要还是在于如何将健康管理软件与软件类医疗器械相区别。

就此问题，首先发布的具有参考意义的规范性文件为国家食品药品监督管理总局于2017年发布的《移动医疗器械注册技术审查指导原则的通告》（“移动医疗器械指导原则”），该通告下“移动医疗器械”是指采用无创“移动计算终端”实现一项或多项医疗用途的设备和/或软件，移动医疗器械含有医疗器械软件或本身即为独立软件，具体分为（1）移动医疗设备；（2）移动独立软件；及（3）移动医疗附件（含控制型和数据型）[9]。移动医疗器械指导原则同时明确将移动计算设备或软件的预期用途作为其医疗器械属性的判定标准：一般情况下，预期用于健康管理的、目标人群为健康人群的、记录统计健康信息的移动计算设备或软件不具有医疗目的，不属于移动医疗器械；而预期用于疾病管理的、目标人群为医护人员和患者的、控制驱动医疗器械的、处理分析监测医疗数据/图像的移动计算设备或软件具有医疗目的，属于移动医疗器械。

此后，国家药监局于2021年发布了《人工智能医用软件产品分类界定指导原则的通告》（“AI医用软件指导原则”），首次提出并详细规定了“人工智能医用软件产品”相关概念。人工智能医用软件是指基于医疗器械数据，采用人工智能技术实现其医疗用途的独立软件，该类软件作为医疗器械管理须同时满足三个条件：（1）产品的处理对象需为医疗器械数据；（2）其核心功能是对医疗器械数据进行处理、测量、模型计算、分析等；及（3）用于医疗用途。

2017年发布的移动医疗器械指导原则以及2021年发布的AI医用软件指导原则在对认定某项数字软件产品是否属于医疗器械及其界定标准上，均具有参考性，两者规制标准进一步整理区分如下：

根据《医疗器械监督管理条例》，国家对医疗器械按照风险程度从低到高分为三类，实行分类管理。根据最新版本《医疗器械分类目录》，医用独立软件属于第21类，包括治疗计划软件、影像处理软件、数据处理软件、决策支持软件（此类软件提供辅助诊断或者用药建议等决策）、体外诊断类软件，以及其他（主要为康复训练软件）共6个一级产品类别。《医疗器械分类目录》同时规定，诊断功能软件风险程度按照其采用算法的风险程度、成熟程度、公开程度等为判定依据，不仅仅依据处理对象（如：癌症、恶性肿瘤等疾病的影像）为判定依据。若诊断软件通过其算法，提供诊断建议，仅具有辅助诊断功能，不直接给出诊断结论，按照第二类医疗器械管理。若诊断软件通过其算法（例如，CAD，骨密度除外）对病变部位进行自动识别，并提供明确的诊断提示，则其风险级别相对较高，按照第三类医疗器械管理。

由于《医疗器械分类目录》难以囊括目前市面上层出不穷的新兴医疗软件（特别是未上市或安全有效性尚未得到充分证实的新型医用软件），上文提及的AI医用软件指导原则提供了新的分类判断标准：

1）对于算法在医疗应用中成熟度低（指未上市或安全有效性尚未得到充分证实）的人工智能医用软件，若用于辅助决策，如提供病灶特征识别、病变性质判定、用药指导、治疗计划制定等临床诊疗建议，按照第三类医疗器械管理；若用于非辅助决策，如进行数据处理和测量等提供临床参考信息，按照第二类医疗器械管理。

2）对于算法在医疗应用中成熟度高（指安全有效性已得到充分证实）的人工智能医用软件，其管理类别按照现行的《医疗器械分类目录》和分类界定文件等执行。

根据《医疗器械监督管理条例》及《医疗器械注册与备案管理办法》，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理，境内第二、三类医疗器械分别由省级药品监督管理部门和NMPA审查，批准后发给医疗器械注册证，有效期为5年。但提请注意的是，若医疗独立软件在获得相关类别的医疗器械注册证后进行更新，则视情况需要进行许可事项的变更。根据《医疗器械软件注册技术审查指导原则》，该等更新视重大更新和轻微软件更新分别适用不同的处理方式：影响到医疗器械预期用途、使用环境或核心功能的更新属于重大软件更新，应进行许可事项的变更；轻微增强类软件更新和纠正类软件更新属于轻微软件更新，仅需通过质量管理体系进行控制，无需进行注册变更，待到下次注册时提交相应申报材料。

根据2021年8月颁布的《医疗器械注册与备案管理办法》，在认定为医疗器械的情况下，并非所有医疗器械均需开展临床试验，但一般均须进行临床评价（特殊情形除外），而临床试验是临床评价的两种方式之一（另一种方式是同品种比对）。根据医疗器械注册所需的临床研究要求的不同，监管程度由低到高排序如下：

1）免于进行临床评价：仅限于特殊情形，包括：a）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；b）其他通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的。根据2021年10月1日施行的《免于临床评价医疗器械目录》，目前免于进行临床评价的医疗独立软件包括迹法分析软件、临床管理软件、放射治疗记录与验证系统软件、放射治疗轮廓勾画软件、医学影像存储与传输系统软件、医学图像处理软件、数据处理软件和过敏原半定量分析软件。

2）同品种比对方式：医疗器械临床评价可以通过临床试验，也可以通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价的方式进行。

3）临床试验：在已有临床文献资料、临床数据不足以确认产品安全、有效的医疗器械，应当开展临床试验。

提请注意的是，《医疗器械注册与备案管理办法》（“新法规”）对原《医疗器械注册管理办法》（“原法规”）中与医疗器械临床评价与临床试验相关的规定进行了一定修订。新法规不再提及制定原法规项下的“免于临床试验的目录”，而是直接提及“免于临床评价的目录”，我们理解这样的安排可以给予申请方就是否开展临床试验还是进行同品种比对以更大的自行选择空间。而根据《国家药品监督管理局关于实施<医疗器械注册与备案管理办法><体外诊断试剂注册与备案管理办法>有关事项的通告》（国家药品监督管理局通告2021年第76号），基于原法规规制框架发布的免于进行临床试验医疗器械目录（2018年第94号、2019年第91号、2021年第3号）均已废止。

根据公开渠道以及项目经验，我们理解医疗器械是否需要临床试验或临床评价比较具有专业性和技术性，相关法规以及目录提供了参考及原则，但就特定技术是否落入相关目录范围，我们建议申请方咨询专业代理机构意见。

若数字疗法企业生产、经营属于第二类、第三类医疗器械的数字疗法产品但未取得医疗器械注册证，根据《医疗器械监督管理条例》，由主管药品监督管理部门没收违法所得、经营产品及其生产设备、原料；货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请，对违法单位的高管和主要责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动。此外，由原发证部门吊销医疗器械生产许可证或者医疗器械经营许可证。

虽然《医疗器械监督管理条例》对未取得注册证开展第二类、第三类医疗器械生产经营的企业和个人设定了非常高的责任上限，但经我们初步检索，实践中对数字疗法产品未取得医疗器械注册证而处以行政处罚的案例相对较少，且集中于影像信息PACS系统，我们理解监管部门对此问题亦尚未统一执法口径。可参考案例包括上海浦东新区市监局于 2017 年 9 月作出的“富士医疗器材（上海）有限公司涉嫌生产未取得医疗器械注册证的第二类医疗器械医学影像存储和传输系统案”[10]，该案当事人研发的 “Symbiont1.0”系统具有医学影像的传输、处理、归档和保存功能，属于第二类医疗器械，但未取得《医疗器械注册证》，并自 2010 年至 2015 年 4 月期间，在全国 1667 家医院安装使用，据此被处以7万5千元罚款；以及滨海县市监局于2020年7月作出的“上海钬亮企业管理咨询中心涉嫌生产未取得医疗器械注册证的第二类医疗器械医学影像存储和传输系统案”[11]，该案当事人销售给医院的PACS系统含有医学影像存储、传输、浏览、处理等功能，属于第二类医疗器械，但未取得《医疗器械注册证》，据此被处以8万元罚款。

实践中，部分数字疗法企业由于对应治疗疾病的属性及特征的缘由，有开设线下机构或门店从事类康复管理活动的需求，并在线下活动中配合使用数字疗法产品。而针对该等门店是否需要取得医疗机构相关资质，以及从业人员是否需要取得执业医师、护士或医疗技术人员专业资质的问题，取决于该线下门店是否对外提供医疗服务，即疾病的诊断与治疗活动。而在经营活动中使用已取得医疗器械注册证的数字疗法产品，将进一步增加被认定相关活动具有医疗性质的可能性。

根据我们对相关地方卫健委部门的匿名咨询，从严监管的角度，开展类似业务的线下门店在未取得医疗机构执业许可证的前提下，不得进行疾病诊断及治疗行为，不得开具处方用药或使用医疗器械进行治疗活动，同时需在宣传角度避免宣传为线下门店开展的为“治疗”或“康复”性质活动。若数字疗法企业拟以医疗性质活动作为规制标准并采纳最为合规的监管要求，相关门店需要申请医疗机构执业许可证，并登记为医疗机构，医疗机构和相关从业人员需满足《医疗机构基本标准（试行）》规定的硬件和资质要求以及地方卫生行政部门的特定要求（如有）。

若数字疗法企业拟通过自设线下门店，或与其他医疗机构合作的形式利用数字疗法软件进行辅助诊断或辅助治疗，相关医疗机构还应分别遵循《人工智能辅助诊断技术管理规范》、《人工智能辅助诊断技术临床应用质量控制指标》或《人工智能辅助治疗技术管理规范》、《人工智能辅助治疗技术临床应用质量控制指标》等设定的基本要求与规范。

此外，相关医疗机构在互联网医疗、诊疗管理、卫生防疫管理、医疗健康数据、医疗纠纷处理、医疗广告等方面还应符合相关法律法规的规定。

近一两年内，中国数字疗法进入蓬勃发展阶段，这对于解决中国医患供需不均的问题起到了积极作用。作为对传统治疗手段的补充和优化，数字疗法对于患者、医生、药械企业和整个医疗健康产业都具有重大价值。但是，新技术的发展也为法律合规带来了新的挑战。中国目前尚未品出台类似FDA针对软件医疗设备（SaMD）的配套监管措施，已出台的相关规范性文件法律层级较低，其实际适用效果仍有待观察，实践中行业实操、监管执法口径与规范性文件之间亦存在一定程度的脱节。一方面，我们期待监管部门就数字疗法尽快出具更为系统的文件指引；另一方面，在现有法律规制下，数字疗法企业应同步完善其产品和企业的医药合规：根据产品性质，严格遵守医疗器械分类、临床评价、注册及生产经营的相关规范；在企业经营过程中，关注医疗器械生产经营及医疗机构、医疗从业人员相关合规问题。

[1] https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/the-promise-of-digital-therapeutics

[2] https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200815/content-1138167.html

[3] https://peartherapeutics.com/products/reset-reset-o/

[4] https://xueqiu.com/2539442652/187928525

[5] https://dtxalliance.org/understanding-dtx/

[6] https://dtxalliance.org/wp-content/uploads/2021/01/DTA_FS_DTx-Product-Categories_010521.pdf

[7] https://clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=digital+Therapeutics&map= 2021年10月20日浏览

[8] 《中国数字疗法行业白皮书：从定义、分类到价值探讨，全面剖析数字疗法》https://vcbeat.top/YzVlMzQ5YWFkMWQ4Zjc2YjUxOGEyMzVkMGM1NDhjNDY=

[9] 根据相关法律法规，移动医疗设备的医疗器械分类和注册参考等效的传统医疗器械；移动医疗附件分为控制型（控制医疗器械运行）和数据型（与医疗器械进行电子数据交换），其中，控制型应随医疗器械产品整体注册，数据型可随医疗器械产品整体注册，不选择整体注册的视为移动医疗设备或移动独立软件。

[10] 沪食药监(浦)罚处字[2017]第2220170027号

[11] 浜市监处字[2020]00119号