出海是医药产业“内卷”的终极解药么？

12月20日，百济神州发布公告称与诺华达成合作协议，将TIGIT抗体的主要海外权益以29亿美元价格授权给诺华。诺华将支付3亿美元预付款，6亿或7亿美元的额外付款，18.95亿美元监管批准和销售里程碑付款，以及20-25%的销售分成。

TIGIT抗体为百济神州联合治疗的核心产品之一，PD-1+TIGIT已经开展多项实体瘤临床，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、肝癌等，同时还在探索PD-1+TIGIT+化疗的三联疗法。

这是百济神州继PD-1抗体替雷利珠单抗之后，与诺华达成的又一项重磅合作。

过去几年来，国产创新药陆续出海，范围覆盖PD-1、TIGIT、CD47等免疫检验点抗体，新冠中和抗体，ADC新药，CAR-T，融合蛋白，小分子新药等多种药物形式。

今年1月诺华就以22亿美元引进百济神州的PD-1抗体替雷利珠单抗，首付款高达6.5亿美元，总交易金额超过22亿美元，在当时同时创下两个国内最高纪录，包括首付金额最高、单品种授权交易金额最高。此外还有荣昌生物、君实生物、加科思、中国生物制药等多家中国生物医药企业通过海外授权等形式出海走向全球市场。

2020年被看成是国内License out元年，今年更是延续去年火热之势，License out交易案例和金额不断增加。据不完全统计，2021年共有40个国内药物项目以License out形式出海，其中16个项目的交易金额超过1亿美元。

License out是中国创新药企业成功“出海”、走向国际化的敲门砖，而在创新药企纷纷加速出海脚步的过程中，也面临着重重挑战。面对竞争激烈的海外市场，国内创新药企应当如何加强自主研发能力，推动在全球市场的商业化，以图在国际市场站稳脚跟？

而为什么要“出海”？第一是License in过了时代红利期（集采压缩利润空间，成本越来越高），第二是创新药内卷倒逼企业出海寻求新的营收增长的重要机会点，“出海”愈发显得迫切，已经成为了创新药企“不可不为”之选择。

新药研发是人类发展中极具风险和复杂度、耗时最漫长的技术研究领域之ー。一组数据显示，一款创新药由早期药物发现至商业化推出，研发成本大约26亿美元，耗时需10年以上，成功率不到十分之一。研发费用高、周期长、成功率低，一直是压在制药企业身上的“三座大山”。

我国医药工业起步较晚，研发相对滞后，加之过去的不重视，导致在很长一段时间里，我国制药产业都处于从低端原料药出口、到化学仿制药扩张的漫长成长期。面对愈演愈烈的全球化竞争，以及集采和医保目录调整等政策压制，行业开始将新一轮转型破局的目光转向生物创新药领域。

2015年以来，国家出台了一系列鼓励创新药研发上市的利好政策。与此同时，港股18A章与上交所科创板第五套上市标准先后对新兴的生物科技企业敞开资本市场大门。未盈利生物科技公司纷纷赴港上市，为自身的研发和商业化带来助力。2021年，18家未盈利生物科技公司在港交所IPO上市，累计已达46家，其中4家企业成功摘“B”，完成了商业化的华丽转身。

在一系列利好背景下，中国创新药企开启商业化探索新路，多种创新模式开始涌现，包括License in，License out，VIC模式。

License in，又称许可引进，是通过向产品授权方支付一定首付款，并约定一定金额的里程碑付款及未来的销售提成，从而获得产品在某些国家地区的开发、生产和销售等商业化权益。

License in最大的特征是“快”，一方面可以帮助企业跳过新药早期开发的漫长过程，以相对低的成本充实研发管线和加速后续上市进度。另一方面也可以推进国外先进产品在国内市场的快速落地，挖掘国内市场潜力，同时提高自身二次研发的能力，保持和国外产品几乎相同的产品周期，节省获批时间。

License in作为国内生物医药企业发展中一种不错的商业模式，受到国内药企争相追捧。2021年License in交易高达130余起，交易金额也节节攀升。但随着中国医药生态系统步入2.0时代，license in模式正面临挑战。

首先随着license in价格被越抬越高，引进产品所产生的利润越来越难以覆盖成本，利润空间越来越小。2019年以前，国内创新药项目引进交易集中在1亿美元以下，同年平均首付款大概为1500万美元。但近三年，整体交易金额飞涨，1亿美元以上交易高达17笔，占总交易数量的六成。

其次在集采背景下，国家对于缺乏创新力又极大消耗医保资源的药品，会严格控制其适用范围并限制价格，进一步压缩了利润空间。

有行业观点认为，药企选择License in管线本质上是“拿来主义”，由于跳过了临床前的研发步骤直接在国内桥接临床，市场更愿意将其视为换一种方式的CSO，原因是这不仅缺失研发能力的兑现，还丧失了Biotech的核心兑现价值License out。

今年3月发布的科创板新规算是一个转折。在科创板3月发布的《科创属性评价指引（试行）》及4月证监会对于《指引》所做出的最新修改中，新增“限制‘模式创新’企业上市”的同时，要求申请科创板上市的企业需同时满足“研发投入占比”、“发明专利数量”、“营业收入标准”和“研发人员占比”等4大相关要求。

而部分药企在2021年冲击IPO的失利，也向行业释放了一个信号，即中国科创市场对于“License in”式的跟随式创新不再轻易“买单”。

尽管目前部分药企已经能自主研发某些创新产品，但我国正处于仿制药向创新药转型的关键阶段，主要采取快速跟随策略，以研发Me-too或者Me-better药物为主，继而会出现同质化严重的现象。

比如，PD-1/PD-L1免疫药物是这几年新出现的抗癌疗法，对于肿瘤患者来说是救命的新希望。自2018年6月第一款PD-1单抗欧迪沃在中国上市之后，各大药企及国家审查机构纷纷发力，目前国内已有8款PD-1、4款PD-L1获批上市。

这造成了生物药靶点集中、高水平重复的现象。 PD-1/PD-L1扎堆，创新药的价格竞争已经进入白热化阶段。在这个竞争已经非常激烈的市场中，再进入PD-1市场的企业，留给他们的市场份额已经不多了。

据西南证券统计，中国有85家企业在研发或合作研发PD-1产品，未来2到3年内国内PD-1产品数量将达到15个。此前一位专家曾表示，国内药企都在扎堆“创新”，这样的Fast Follow或me-better放到全球，如何能与其他国家的First-in-Class同台竞技？

近年来，国家也接连出台多项政策，从研发端、支付端等各方面强调以患者临床需求为中心，抑制仿制药的低水平重复及创新药的同质化竞争，倒逼企业进行药品的创新和差异化，未来生物医药的差异化创新将成为主旋律。

同时，越来越多的行业人士意识到，加速全球化对当前深陷“内卷”的创新药企业至关重要。相比同质化竞争激烈的国内市场，国际市场对于创新药企来说无异于是一片充满希望的蓝海。数据显示，到2024年，全球制药市场规模达到1.64万亿美元，其中创新药市场规模达到1.13万亿美元，占比达到近70%。“出海”已刻不容缓。

License in正在逐步向License out海外授权转化。通过License out与海外药企合作既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际大药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场，并获得丰厚的现金流回报。据不完全统计，2021年共有40个国内药物项目以License out形式出海，其中16个项目的交易金额超过1亿美元。

2021年中国药企“License out”金额1亿美元以上项目（来源：根据公开信息整理）

越来越多的创新药企与转型创新药的传统药企将目光投向海外，希望通过海外授权开启国际化市场版图。

本土药企频繁License out的背后，代表着中国新药研发实力正逐步得到海外市场的认可。License out的背后是中国创新药生态的建立，不再只是依赖于从国外企业引入创新药，更要加快创新技术平台的建立及差异化开发，提高新药开发效率，建立自己在国外的商业化团队，开发更大的国际市场。

但不可否认的是，出海市场难于国内市场。

缔脉生物医药科技中国区首席医学官刘熠将国内创新药出海分为四个阶段，一是将创新药对外授权给跨国药企做全球开发；二是临床试验运营国际化，比如在海外设置临床团队、招募患者开展国际多中心临床试验等；三是研发的国际化，如在海外招募研发人才，组建早期研发团队等；最后是商业化的国际化，即自建海外商业化团队。

那么国内创新药企要怎么样实现走出去的第一步呢？

加科思新药董事长兼首席执行官王印祥表示，要想获得跨国药企认可，首先项目要基于全新的靶点，并且有坚实的科学基础，红海竞争的靶点很难达成大额的对外授权交易；第二，所有数据要符合国际标准，专利保护完善；第三，项目在美国申报IND的进度要做到全球前三。因为即使项目很好，但全球有十几家公司在做，基本上也没有机会License out。在满足这些硬指标之后，双方的团队还要能够交流。

据了解，加科思的SHP2抑制剂在去年以4500万美元首付款、8.11亿美元的里程碑付款及百分之十几的全球市场销售分成授权给艾伯维。这笔交易让加科思有望获得超过8.55亿美元（折合人民币约55亿元）的License-out收入。

中国创新药企业不仅要走得出去，还要站得稳。

一位跨国药企高管表示，海外对于临床试验的设计、临床数据的处理都有自己的要求。企业要有开展全球临床试验的能力，药的效果要好，临床试验的数据要全。

近期，一篇海外报道指出，FDA专家Pazduer博士在一场“生物制药会议”上表示，新药获批仅靠一个国家的临床数据是有问题的，比如只靠中国的临床数据，这和美国在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。Pazduer博士的观点被该报道解读成代表了FDA未来的风向，这意味着FDA对开展临床试验的要求愈发严格，对于中国公司来说，出海的难度系数再次提高。

上述高管也表示，能够快速在当地建立销售团队，融入当地市场，与当地企业形成战略合作，这也是很重要的能力。

百济神州携手诺华，正是为替雷利珠单抗的全球商业化铺好了道路。根据授权协议，在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国等地，双方将对替雷利珠单抗进行共同开发。诺华将在过渡期后负责注册申请，并在获得批准后开展商业化活动。

百济神州还在海外市场布局了自己的商业化团队。根据企业招股书，截至今年3月，百济神州在美国的商业化团队超过100人。

除了百济神州，基石药业、诺诚健华、信达生物等创新药企均选择与巨头合作，推进旗下创新药物的全球商业化进程。

“自主研发”创新药注定是一条充满荆棘的道路。通过海外授权获得现金流，实现自身产品商业化，只是创新药企开启国际市场版图的第一步。“借船出海”，某种程度上命运还是掌握在合作伙伴手中。唯有培养自身在全球市场的商业化能力，反哺研发与运营，才是长久之策。在新一批出海的创新药企当中，积极建立自身研发队伍和商业化队伍，自主推动新药研发、在全球范围内高效开展大规模多中心临床试验，进而实现药品上市的企业，才能实现将命运牢牢掌握在自己手中。

参考资料：

1.创新药“License in”模式还有未来吗？——科经委

2.创新药出海加速：从2800万美元到26亿美元，对外授权模式跑通了！——时代周报

3.百济神州抗体29亿美元授权给诺华 中国生物医药出海再提速——21世纪经济报道

4.从“卡脖子”到“走出去”，中国创新药到底行不行？