技术驱动下的生物医药工具变革：药物发现深入单细胞层面，AI颠覆生物药CMC

纵观生物制药的近百年发展历程，我们不难发现，生物技术创新工具平台在不断驱动生物制药产业的变革。

· 近代生物制药第一个快速发展阶段，可追溯至20世纪20年代至60年代，行业内称之为“脏器制药与微生物制药时期”。胰岛素、青霉素、皮质激素、酶制剂等在这一时期登上历史舞台，成为首批生物制药产品。纯化技术工具平台的应用是其背后的主要驱动力。

· 步入20世纪60年代，新型的萃取、结晶、膜交换等生物工程分离技术工具平台，推动生物医药进入精细化阶段，推动生物医药迎来一个新的快速发展期，生化产品数量激增，达到600多种。

· 迈入20世纪80年代，基因工程技术工具平台（含细胞工程、发酵工程、酶工程、组织工程）的飞速发展以及技术的不断融合推动生物制药迎来另外一次质的飞跃，迄今为止，全球已有500多种生物技术新药投放市场。

·自2010年以来，生物制药又迎来了颠覆性发展，多款基因疗法及细胞治疗产品上市，这归功于基因编辑技术、不断成熟的工艺及设备等平台技术的飞速发展。

步入二十一世纪，我们也不难发现，生物药物的发现进入高通量、高灵敏、高特异阶段，新型生物技术工具平台正不断助力创新药物发现。

在采访中，动脉网了解到，生物技术创新工具平台，也是各大资本持续追寻的战略布局方向之一。为此，动脉网专访了比邻星创投合伙人孙晓路先生和合伙人李喆先生，希望借行业投资人的视角进一步走近生物技术创新工具平台，深入了解其背后的投资逻辑以及行业机会。我们将两位合伙人的访谈观点记录如下，或许，生物技术工具平台领域的创业者、投资人也能从这些观点中碰撞出思维与合作的火花：

历史上药物发现的过程具有很大的随机性，而随着现代医学、生物学的发展，人们开始了药物定向的筛选。同时随着检测技术的不断改进，药物筛选的通量也不断提高，近几十年先后有多种高通量的筛选方法问世。

在大分子药物领域，1890年B细胞被首次发现；1975年George Kohler和Cesar Milstein在英国第一次发表了制备大量单克隆抗体的方法，从此淋巴细胞杂交瘤技术成为生物学实验室家户喻晓的工具，风靡近半个世纪。在随后的几十年间不断有新技术诞生，包括噬菌体表达，酵母表达，人源化小鼠等。但究其本质，基本上所有抗体源头上都来自于B细胞（除了一些合成库），因此如何高效的获取特异性B细胞一直以来是抗体技术迭代的重要方向。进入21世纪，随着微流控、光学、半导体产业的发展以及在生命科学领域的集成应用，单B细胞抗体平台逐渐崭露头角。

比邻星创投合伙人孙晓路表示：“我们投资团队通过行业研究发现，单细胞微流控底层专利集中在哈佛大学、芝加哥大学，、巴黎高等物理化工学院（ESPCI），以及加州理工学院和日本科学振兴机构。其中哈佛大学、芝加哥大学在产业化走在前列，助推了BioRad、10X、Raindance等相关企业。我们最早在2016年底通过哈佛大学的David Weitz教授接触到Hifibio（高诚生物），一家汇聚了哈佛大学和巴黎高等物理化工学院微流控和单细胞技术的生物技术公司。2017年底Hifibio迎来了以CEO Liang Schweizer女士为首的一批在生物制药领域具有多年肿瘤创新药物研发领导经验的团队加，并制定了新的战略，让公司具有更强大的生物制药研发力量。比邻星创投觉得机会成熟，随即在2017年底投资了Hifibio，并协助企业进一步获得了更多的资金支持。Hifibio是也是我们基金投资的第一个生物技术项目。”

Hifibio通过整合微流控、单细胞测序、微滴反应等多个技术平台，形成了独特的单B细胞抗体开发平台（Celigo）和药物智能科学 (DIS) 平台，能够加速针对癌症、自身免疫疾病、传染病等抗体药物研发。DIS平台将智能化单细胞数据和单细胞分析相结合，以此在靶点发现、候选药物识别、先导物优化和患者选择方面取得最优化结果。

通过这几年的发展，比邻星创投的观点逐步得到印证。公司成立至今，已完成多轮融资，总募资金额超过2亿美元。公司的技术平台得到了众多国际制药巨头和细胞治疗巨头的青睐，公司和包括Kite和武田在内的多家公司达成深度合作，协助客户识别新靶点，筛选发现抗体，及合作开发突破性抗体疗法。除此之外，高诚生物也开发了10余条在研创新管线，部分已经获FDA批准进行临床试验。

人工智能在新药领域的应用覆盖药物发现、临床前研究、临床试验、新药上市后等多个药物研发环节。AI技术可以加速新药研究和上市流程、缩短新药研发周期、降低药品研发成本、提高新药研发成功率。

比邻星创投也一直密切关注AI在新药发现领域的应用，关注并持续跟踪行业领先的AI工具型企业，等待AI赋能研发/新药获得突破性进展。近两年的两个标志性事件给出了明确的信号，AI技术在新药研发领域已从早期探索进入到应用期：

1）Google的Deepmind团队开发出的人工智能产品AlphaFold2，在2020年蛋白质结构预测关键评估（Critical Assessment of protein Structure Prediction，CASP）双年赛中击败其他上百个选手，在满分100分中得到了接近90分的成绩，预测结果已经接近实验数据的水平。

2）2）2021年11月30日，人工智能药物研发头部企业之一的英矽智能（Insilico Medicine）宣布，由其端到端人工智能药物研发平台Pharma.AI所发现的候选药物ISM001-055，作为全球首创新药潜力、针对全新靶点的全新小分子抑制剂，已完成第一例健康志愿者的临床给药。

纵观生物医药整个产业链，“研发/新药发现”耗时最长的是“工艺优化和量产过程”。新药公司为得到高表达和稳定的细胞株，往往需要投入上千万资金，耗时长达数月时间进行工艺摸索。相比上游新药发现，如何快速、简便，价廉地开发高质量细胞株，目前已经成为了生物医药开发的重大未满足需求。

比邻星创投合伙人李喆表示：“比邻星创投一直在全球范围寻找能够解决这些痛点并能进行产品化的创新技术平台，我们在2021年终于惊喜地发掘了大湾生物。这家结合AI技术、由资深CMC（化学、制造、控制）团队搭建的生物技术初创公司，正以独特的视角，颠覆CMC行业。”

大湾生物创始人团队梁国龙和陈亮博士作为生物制药行业资深人士，曾领导多个新药开发和工业流程优化，积累了丰富的行业经验，主导过多次工艺流程优化。他们敏锐地意识到高性能细胞株的工艺开发是生物制药行业核心痛点，急需工具来提升效率。

AI算法能通过建模和分析对小分子结构进行预判，应该也可以在细胞水平进行预测。如果能对高表达细胞株进行建模，说不定就能预测高效能细胞株。因此创始团队以最快速度组织了公司业务骨干展开研究和实验，先从筛选高表达细胞株入手，迅速组织了实验环境。在经历了上千次实验后，团队惊喜发现，AI算法在高表达细胞株的筛选上已经可以达到90%以上的准确度。如今公司已完成了上万次实验，近百个客户项目验证，公司产品平台形成了全方位的生物药开发CMC服务能力。

其中高表达细胞株开发平台Klone4.0，可实现4小时内高产率单克隆的精准筛选；细胞株稳定性预测平台AlfaStaX借助人工智能算法优势，实现在15天时预测90天时的细胞株稳定性，在2周内完成对所有候选细胞株的传代稳定性预测，能有效提高研发效率，降低研发风险；智能化培养基开发平台AlfaMedX利用大数据挖掘、机器深度学习、迁移学习等AI算法构建培养基配方模型，取代传统的DOE和代谢分析，在短期内为客户细胞开发定制化培养基配方，显著缩短开发时间并降低成本。各平台自上线以来，已陆续与国内外知名制药企业和领先的CDMO平台签约，并持续获得好评。

大湾生物团队将AI技术应用于生物药开发CMC（化学、制造、控制）全流程，这一思路目前在全球范围内仍非常超前。大湾生物致力于通过AI和其他前沿技术，解决生物药CMC开发的高失败率、长开发时间、高成本等诸多难点，实现可预测的主动开发、提供高质量产品，并且大幅节约成本。李喆表示，他们坚信大湾生物就是比邻星一直寻找的理想生物技术工具平台，因此协助企业进行了重组，并领投了大湾生物的A轮融资。

展望未来，比邻星创投表示新药研发是一项关系着人类生命健康的事业，投入巨大且风险极高。比邻星创投在探索颠覆性创新医疗科技过程将持续关注创新型生物技术工具平台并期待能发现和投资更多优秀的公司，助推行业快速发展。