药明生物暴跌30%后停牌，国产生物反应器的“春天”来了？【上游工具专题】

 2月7日，美国商务部将药明生物等33家中国实体列入“未经验证名单（Unverified List,简称UVL）”；2月8日，药明生物（港股代码：02269）股票暴跌30%后停牌，药明康德、泰格医药、康龙化成、九洲药业、凯莱英等一系列CXO上市企业也受此影响集体受挫。

对于被列入名单，药明生物CEO陈智胜表示，“未经验证清单”涉及到一次性生物反应器控制器和中空纤维过滤器两个耗材的进口管制，主要针对无锡和上海两大工厂。在硬件方面，这两个工厂已经发展得相对成熟，且不管是一次性生物反应器的控制器还是中空纤维过滤器，目前药明生物均在欧美日有4、5家供应商，所以并不受此影响，只是更换供应商的问题。

生物反应器如何能让药明生物股票暴跌至停牌？它对于生物医药产业有哪些关键性作用？为何如此重要的生物医药装备却要长期依赖进口？国产化生物反应器有哪些卡脖子难题待攻破？

本文将主要介绍生物反应器的发展、市场，我国生物反应器及其配套耗材的现况及行业痛点，如何实现国产化突破等问题，以期为行业的发展提供参考与借鉴。

在遥远的古代中东，当地的阿拉伯人用羊胃盛装羊奶。虽然这一举动十分偶然，但由于羊胃中存在天然的凝乳酶，凝乳酶催化羊奶中的蛋白质限制性水解，机缘巧合促使羊奶转化成了奶酪。让羊奶转变为奶酪的羊胃便相当于一种反应器。

三千多年前的商周时期饮酒文化较为盛行。在甲骨文中，对“醴”和“蘖”等酒相关的名词均有记载。其中，蘖法酿醴是指在密闭的空间中，利用谷物发芽时产生的酶将原料本身糖化成糖份，再用酵母菌将糖份转变为酒精。这里制酒所需要使用的密闭容器也是一种早期的反应器形态。

尽管反应器历史悠久，但直到20世纪80年代，生物反应器（bioreactor）一词才逐渐出现在专业期刊和书籍中。在生物工程中，生物反应器是指用于微生物和细胞体外培养，通过生化反应或生物自身的代谢等来获得各种目标产物、药物的装置。发展至今，在生物医药领域，凡是涉及到细胞代谢与细胞培养，几乎都需要生物反应器的参与。生物反应器为基因工程技术、发酵工程、细胞工程、酶工程以及蛋白质工程的发展与产业化提供了摇篮。

生物反应器一般会按照材质分为不锈钢生物反应器和一次性生物反应器，两种生物反应器在生物医药领域均各有市场。

不锈钢生物反应器的应用偏向于工程类的项目，其生产规模往往可达到成千上万升。中国的不锈钢生物反应器已有较长的发展历史，东富龙、楚天科技这两家业界翘楚也已成功IPO。在更偏向于工程化的领域中，中国飞速发展的实力不容小觑。

据不完全统计，国内部分生物反应器企业（不包含CGT设备领域的企业）

此外，虽然不锈钢生物反应器与一次性生物反应器在产量上存在量级的差异（例如培养1000升细胞与培养10000升细胞，所需物料也许是10倍的差异，但是成本的增长却并非10倍的线性关系。），由此产生的不同生产规模会对产品成本带来影响。但是根据产品的的市场，以及成本对于售价影响力的大小等综合因素，选择用大规模的不锈钢生物反应器还是一次性生物反应器，是一个非标准问题。

随着一次性技术在医药领域的兴起，一次性生物反应器及其配套耗材也随之发展。与不锈钢生物反应器相比，一次性生物反应器避免了在线清洗（cleaning in place，CIP）和在线灭菌（sterilization in place，SIP）的过程，增强了无菌保障、缩短了生产周期。对于在国内已经有较长发展历史的不锈钢生物反应器，本文将不再赘述，以下将主要讨论一次性生物反应器的相关内容。

一次性生物反应器（Disposable bioreactor或Single use bioreactor，SUB）是由美国食品药品管理局（FDA）认证的塑料材料（聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯等）制成，是一种即装即用、不可重复利用的培养器。

早在1953年，Fenwal Laboratories就开发出了最早的塑料血浆袋，标志着一次性使用产品第一次用于生物技术领域。随着单克隆抗体技术、重组DNA技术等一系列现代生物技术的兴起，生物反应器的开发与优化也迅速提上日程。

1995年，制药公司开始利用miniPERM和CeLLine一次性生物反应器在体外生产抗体，CeLLine 一次性生物反应器因其适合长期细胞培养、筛选实验及实验室规模临床前样品的制备的特点而受到制药行业的广泛欢迎。

一次性生物反应器发展重要历史事件（根据公开资料整理）

至今，广泛应用于制药行业细胞培养以及发酵的一次性生物反应器主要分为搅拌式一次性生物反应器、波浪混合式一次性生物反应器、轨道振摇式一次性生物反应器等。

搅拌式一次性生物反应器（Stirred disposable bioreactor），主要应用于哺乳动物细胞培养，也可用于植物、昆虫细胞培养、人体干细胞培养等。

搅拌式的生物反应器靠搅拌桨提供液相搅拌的动力，具有较大的操作范围、良好的混合性和浓度均匀性，因此在生物反应中被广泛使用。由于动物细胞没有细胞壁的保护，对搅拌桨的剪切作用十分敏感，直接的机械搅拌很容易对其造成损害。因此搅拌式一次性生物反应器一般用于培养强健且稳定的细胞。

搅拌式一次性生物反应器出现的时间虽然晚于其他一次性生物反应器，但是其发展速度却后来居上，原因有二。

首先，搅拌式一次性生物反应器的设计原理与传统不锈钢材质搅拌生物反应器相同，唯一不同的是搅拌式一次性生物反应器的培养容器材料是塑料。在工作原理上，搅拌式一次性生物反应器也与传统搅拌式生物反应器相同。所以，搅拌式一次性生物反应器建立在传统搅拌式反应器长期的使用经验和丰富的理论知识基础上，其研发更容易、发展更迅速。

其次，搅拌式一次性生物反应器对应的搅拌式生物反应器，是生物技术生产过程中使用最普遍、培养条件较容易优化的传统生物反应器类型。也因此，有使用传统搅拌生物反应器经验的公司更倾向选择相对应的搅拌式一次性生物反应器进行设备迭代，所以搅拌式一次性生物反应器市场需求也相对更大。另一方面，搅拌式一次性生物反应器还与传统搅拌式生物反应器的培养条件相似，具有易于扩大化培养的优势，其商业应用更广泛。

波浪混合式一次性生物反应器（Wave-mixed disposable bioreactor），适用于各种类型的细胞培养，包括CHO、NSO、杂交瘤、HEK293、昆虫细胞/baculovirus杆状病毒、腺病毒、T细胞、植物细胞和初级人类细胞株。

用波浪混合式一次性生物反应器培养的细胞和培养基被置于一个预先消过毒的无菌塑料袋中，这种袋子是一次性使用的，到货时为独立无菌包装，所以传统罐体常见的污染、交叉污染等状况，在此也得以消除。

由于培养基和接种细胞处于这样一个密封、无菌并且气密性的袋子中，通入除菌过滤器过滤的空气后可形成一个具有一定空间的培养容器，而袋子被置于一个摇动平台上。随着摇动平台的左右摇动，培养基液体在袋子中形成波浪式的运动，起到混合作用。

这种运动方式产生的剪切力较小，远小于传统罐体中用搅拌或者气升式方法所产生的剪切力。且波浪混合式一次性反应器无须鼓泡，避免了消泡剂的使用。因此，波浪混合式一次性反应器较适合培养对剪切力敏感或在培养过程中容易产生泡沫的细胞。

这种温和的波浪式运动可以起到良好的供氧和混合的目的。波浪式起伏的培养基液面，不断地和通入袋子内的空气反复接触混合，可为细胞生长提供足够的溶氧。通过调节摇动平台的摇动频率和角度，以及向袋子内通入一定比例的空气/氧气混合气，可提供更高水平的溶氧。

使用波浪混合式一次性生物反应器培养细胞，一旦一个培养周期结束，另一个新的袋子可以马上置于摇动平台上，开始新一轮的培养工作，极大节约批次发酵之间的准备时间。

轨道振摇式一次性生物反应器（Orbital shaken disposable bioreactor）区别于波浪混合式一次性反应器和搅拌式一次性反应器的特点是流体运动的确定性良好，使其具有很高的平行使用性。因此，轨道振摇式一次性生物反应器广泛应用于大规模的菌株筛选及培养条件优化，并逐步扩大至生产规模。轨道振摇式一次性生物反应器主要应用于氧需求较低的动物细胞和植物细胞的培养。

虽然市场上存在的轨道振摇式一次性生物反应器种类有限，商业应用也相对较少，但其剪切力低和操作简单方便的特点使其在实验室中得到广泛应用，常用于动物细胞、微藻、昆虫细胞、植物细胞、微生物等的培养。

此外，因为轨道振摇式一次性生物反应器的通风换气装置不会引起气流的扰动，避免了泡沫的产生，无需使用消泡剂。轨道振摇式一次性生物反应器的培养液均在层流状态下流动，故培养液所承受的切向剪切力较小。另外，轨道振摇式一次性生物反应器无需价格昂贵的复杂运动部件，具有操作简单和成本效益高等优点。

在动物细胞的培养过程中，细胞培养生物反应器是整个过程的关键设备，它会为细胞提供适宜的生长环境并决定着细胞培养的质量和产量。目前，生物反应器已广泛应用于单克隆抗体、疫苗和重组蛋白等的生产中。

然而，没有任何一个细胞培养体系普遍适用于所有的细胞培养技术应用。在一次性生物反应器的选择中，还要根据产品的类型、细胞的种类及各种因素来确定适合的细胞培养体系。

生物反应器就像是生物医药制品的摇篮，呵护着细胞的成长。在成长的过程中，生物反应器在中国的本土化历程还存在着诸多未解决的痛点，等待国产企业一同攻克。

首先，一次性生物反应器最难攻克的核心壁垒并不在于器械硬件的设计与制造，或是软件方面的设计，而在于与一次性生物反应器配套使用的耗材——一次性生物反应袋的研发。

一次性生物反应袋主要由多层共挤膜构成，膜材料的选取尤为关键。用于细胞培养的多层共挤膜和培养物接触时可能会释放溶出物，这些溶出物一旦进入培养基中，可能会对细胞的生长带来影响。目前，经过FDA认证的膜材料有PE、PC、PVC、PP、EVOH、EVA、PC、PS、PA等，共挤膜的组成均需使用FDA认证的材料。

多层共挤膜的结构组成大体可分为三层：

首先是最外层，一般由PA、LLDPE、聚醚、尼龙材料制成，这些坚实耐磨的材料可为整个袋子提供机械支撑以及减少磨损；然后是中间层，一般由EVOH、PVC、PVA制成，可为袋子提供阻隔性能，如赛多利斯产品的中间层材料即为EVOH；最后是内层，即最重要的接触层，这层一般由PE、PP、EVA制成，需要为细胞的培养提供一个良好的生物相容性环境，Cytiva、赛多利斯产品的最内层材料均为PE。

虽然拆开来看多层共挤膜的构造“不过如此”，但是现实却是共挤膜的配方“考究至极”。多层共挤膜的配方相邻层之间、多层之间均有精密的配合，最后呈现出来的理化性能都有严格的要求。在确定了膜的配方之后，对于生产工艺的把控也极为严格，既要保证膜的质量良好，还要保证批次间的稳定性。

面对共挤膜这一壁垒，国内企业如何“后发制人”，实现弯道超车呢？

国内生物医药耗材头部企业乐纯生物告诉动脉新医药：“乐纯专注于一次性使用系统领域已超过十年，在前不久已成功推出了自主研发的LePhinix™一次性生物反应器以及LeKrius™生物制药工艺薄膜。面对此前研发过程中的技术壁垒，我们其实也没有捷径可分享，只有不懈地创新和尝试，最终才能够做出好产品。此外，我们还会积极与国内药企进行一些深度沟通和合作开发，因为如果没有客户端人才的参与或者是了解客户端工艺的人才参与，我们也许只能做出一些‘能用’的产品，而不是贴切药企真正需求的‘好产品’。”

横亘在国产企业面前的，除了与全球巨头之间的技术能力差距，还有悬殊的品牌影响力。

据Research and Markets、Markets and Markets等机构测算，2020年全球生物制药设备+耗材整体市场规模在200亿美元左右，增速超10%，设备占比约46%，耗材占比约54%。其中，2020年全球一次性生物反应器的市场规模约为12亿美元，到2027年将以16.6%的复合年均增长率增长至35亿美元。

据Research and Markets咨询机构测算，中国2027的一次性生物反应器市场可达7.9亿美元，复合年均增长率为21.1%。以此推算，中国2020年的市场总规模在2.1亿美元，即约14.7亿人民币。

面对这一增速超20%的市场，国内却长期被Cytiva、ABEC、赛多利斯、赛默飞、默克等巨头垄断了大部分市场。国内，如东富龙、楚天科技、多宁生物、乐纯生物、金仪盛世等企业也在积极布局、飞速发展。

事实上，国内生物医药已经经历了一段时间的发展，尤其是在中美贸易和新冠疫情的影响下，许多药企已不会单纯地因为品牌影响力选择原材料、耗材或设备。国内药企往往会综合考虑，然后选择供应商。

从长远来看，本土的企业在各种情况下都能够保持长久稳定的服务，在售后维修、货物运输时效、供应稳定、定制化服务等方面都有突出的优势。

当然，巨头企业的产品经过几十年的市场考验，在产品成熟度和服务丰富度方面均占据优势，国内企业很难一蹴而就。但是国内的初创企业们可以在多方协同下加快进程，充分总结国外成功案例的经验，将“前辈们”20年完成的进程缩短至5年甚至更短。也期待在不久的未来能够出台越来越多相关的政策，既能鼓励一部分优良企业，也能筛选掉一部分不良企业。

除此之外，一些目前尚处于“小而新”阶段的反应器领域，如CGT（细胞与基因治疗）领域设备、耗材的研发与制造等，国内的深研生物、赛桥生物等也都已加入了这一赛道。

CGT相关的反应器虽然没有国际巨头垄断市场的压力，全球都还处于刚起步的阶段，但是其所面临的创新以及技术壁垒毫无经验可借鉴，对于企业在计算机科学、电子工程、纳米材料、化学工程等多交叉学科领域的专业要求和工程化要求更为严格。

“国产化”这一观点已提出很久，产业界也在各方协调，奋力打破巨头垄断。经过此次“药明生物事件”，不只是一次性生物反应器领域的国产化，生物医药行业乃至广泛医疗行业的国产化进程都应当加急步伐。

只有实现全产业链的国产化替代，我们才能在研发制造、成本、定价等直接关键点上拥有自主权，不被“卡脖子”。生物反应器领域的国产化不过是全产业链国产化的冰山一角，中国人的速度与中国人的智慧也从不令人失望，愿产业链各个环节能够多一些耐心，各方协同发力推进这一进程！

感谢乐纯生物、深研生物在本文撰稿过程中的支持。

参考文献：

1.周怡，杨美，王柏林，何玲，文明，温桂兰，周碧君，程振涛，王开功，动物细胞培养生物反应器研究进展，《贵州畜牧兽医》2019年第43卷第4期.

2.张孝杨，搅拌式一次性生物反应器系统的研发与应用研究.

3.王远山，朱旭，牛坤，徐建妙，一次性生物反应器的研究进展，《发酵科技通讯》 2015年7月第44卷第3期.

4.田洪敏，谢红德，一次性使用技术在生物制药领域的应用进展，中国生物制品学杂志2017年7月第30卷第7期.