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清华系创业者,探索PHA与医疗的N种可能,微构工场如何布局合成生物学

作者: 周梦亚 2022-04-22 10:00
微构工场
http://phabuilder.com
企业数据由 动脉橙 提供支持
创新型合成生物技术研发商 | A+轮 | 运营中
中国-北京
2023-02-02
融资金额:RMB¥3.59亿
中国石油集团昆仑资本
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 在动脉网成立的8年中,兰宇轩或许是我们访谈过的最年轻的创业者。1997年出生,本科就读于清华大学生命科学学院,后赴加州大学伯克利分校,毕业回国参与微构工场的创立。因自小学起便对这种通过对细菌的改造获得不同产物的科学有着浓厚的兴趣,在后续的求学和创业时,他都一如既往地选择了合成生物学领域。本科毕业论文导师就是清华大学合成与系统生物学中心主任陈国强教授,加州大学伯克利分校期间攻读生物工程专业,当时的课程中一半是生物工程,一半是哈斯商学院的联合课程。


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同样,他参与创立的微构工场也是一家年轻的企业,公司创始人、首席科学家即为兰宇轩的导师陈国强教授。2021年2月成立,不到一年时间已累计获得3亿元人民币融资,红杉中国持续加注。其他投资人还包括中国国有企业混合所有制改革基金、国中资本、富华资本、众海投资和顺义区国有投资平台临空兴融,及SEE FUND。目前,微构工场已与美团、诺维信、恩格拜等企业建立合作伙伴关系,共同促进绿色制造的产业化落地。


30年科研沉淀与限塑令带来的空前机遇


微构工场的成立,是30年技术积淀与“绿色工业”的完美邂逅。公司创始人、首席科学家陈国强教授在斯坦福大学John P.A.Ioannidis教授团队与Elsevier旗下Mendeley Data发布的 《全球前2%顶尖科学家榜单2020-中国(年度影响力TOP200)》国内生物技术领域中排名第一。他在科研生涯中积累了大量合成生物技术以及PHA生产工艺的经验,也申请了一系列专利——这些专利是公司的核心所在。

 

另一方面,2021年史上最严“限塑令”正式在全国推行,市场对可降解材料的需求空前高涨。华安证券指预测,到2030年,我国可降解数量市场规模可达855亿元。


这一年2月,在技术实现产业化和限塑令带来的机遇驱动下,微构工场应运而生。依托陈国强教授团队开发的低碳环保 “下一代工业生物技术” 体系,微构工场可以合成 30 余种不同性能的聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)材料,以满足不同应用的需求。

 

一鸣惊人的背后,是多年孜孜不倦的探索


年轻的微构工场在成立不到一年的时间里实现了成果的产业化,也获得了资本的认可。然而,这些成功的背后其实是多年的技术研发积累。

 

合成生物技术的产业化主要包括三个阶段:第一阶段是工程细菌的选择与改造,以实现目标产物的合成;第二阶段是产物的提纯,即在发酵也中实现目标产物的获取和纯化;第三阶段是工艺的放大,以实现产能的提升。

 

兰宇轩告诉橙果局,工程细菌的选择主要考虑其对各类碳源的利用能力和不同环境的耐受性,这两点关乎合成效率。陈国强教授一直希望能够找到一个新的底盘细菌,能够在极端环境下存活,这样既能够利用极端环境实现杂菌清除,又能够高效获得目标产物。2010年,他带领团队在新疆艾丁湖发现一种能够在极端环境下生存的菌株。随后,团队开发了一系列基因编辑工具和合成生物学工具,对菌种进行改造,5年后该菌株实现PHA合成,转化率和生产效率实现双提升。

 

“总体来讲,这个菌株目前应该是全世界领域PHA最理想的生产菌株之一。”兰宇轩告诉橙果局。


同时开展的还有下游纯化体系的研究。生物合成法获得的发酵液中存在大量杂质,可能包含合成过程中的副产物、未充分反应的原料、工程菌的尸体,以及其他杂质。因此,对合成产物的纯化和提取必不可少。


PHA本身是固相的内容物,相对水溶性分子来说它的提取会更加直接。但是也因为它是固相的,需要对细胞膜进行破壁,才能将其释放出来。“通常这个过程会选择有机溶剂去溶解细胞膜,但溶剂的引入本身也是对产物和环境的污染。”他解释道。研究团队坚持选择了生物学方式,改变了细胞膜的厚度,再加上酶处理体系,最终实现在无有机溶剂条件下的提取。


最后一关则是规模化生产能力的突破。工业化生产的难点之一是工艺放大后温度、反应程度的控制。在这一方面,微构工场在工艺和生产思路上都进行了创新。他们现实将发酵体积提升到了一个相对合理范围,在通过多罐并行的方式进一步实现产能的扩增。兰宇轩透露,早在2021年成立之初,公司就已经实现了万吨工厂最小发酵单元-200立方米发酵罐的生产技术突破。对比同期成立的创业公司,大部分还处于几升产能的小规模试验。


一鸣惊人的背后,是团队多年的工程化探索。可见,所有的成功都绝非偶然。

PHA与医疗的N种可能


PHA是微构工场所有产品管线中最先产业化的拳头产品。兰宇轩介绍,PHA由于具有良好的生物降解性和相容性,在高端医疗器械领域中具备应用场景。微构工场可以合成 多种不同性能的聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)材料,以满足不同应用的需求。


医用材料的核心性能是安全性和生物相容性,在去除细菌碎片、有毒溶解物和热原成分(如内毒素)后,医用级的PHA材料不仅对人体无害,还具备传导、促进、刺激、诱导自身组织生长的功能。此外,由于其强度、硬度和韧性与诸多人体组织匹配,且材料降解时间与组织生长时间相当,PHA也被视为理想的医学组织工程材料,在骨科、心外科、皮肤和神经外等场景均有应用。

 

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PHA材料在医疗领域的部分应用

 

1、硬性PHA:骨科与再生医学


PHA材料多种多样,PHB和PHBV是硬性材料的代表。这些材料多适用于骨组织工程,如关节软骨、纤维软骨修复。由于PHA材料大多具备诱导再生功能,这些材料在植入后还能够在一定程度上促进新骨生成。例如,PHBV支架修复效果更好在促进成骨细胞增值和矿化上具备更优势;PHBV发泡材料能够增加骨髓干细胞碱性磷酸酶活性,使得骨钙素等因子分泌增多。另外,一项PHB支架植入的动物实验表明,PHB具备良好的生物相容性,在植入长时的体内修复过程中没有出现严重的炎症反应。


不仅如此,部分韧性PHA材料也在骨组织工程中有所应用,其中PHBHHx因能够促进软骨细胞分泌更多的有助于细胞生长的胶原蛋白和胞外基质,被用于关节软骨修复和纤维软骨修复研究。


2、韧性PHA:心脏瓣膜、神经修复,皮肤再生


PHA材料中还有一部分韧性材料,如PHBHHx、P4HB、PHO等。这些材料则在心脏外科、心血管和神经外科领域更加适用。基于P4HB、聚3-羟基己酸辛酸(即PHHxHO)材料的三尖瓣心脏瓣膜支架已经在动物实验中取得良好效果。其中,P4HB材料三尖瓣心脏瓣膜支架在入动物体内“20周”以后,展现出自体瓣膜“再生”的可能性;PHHxHO三尖瓣心脏瓣膜形状的支架在植入羔羊肺部血管后,120天未见血管栓塞。


这些材料在自体神经移植研究中也展示出了类似的修复效果。一项动物试验表明,在将外周神经的支持细胞接种到PHB导管支架内表面,再植入神经缺损处后,带有神经丝的神经元逐渐填充了PHB导管内部。并与支架上预先植入的细胞建立了联系。PHBHHx 神经导管支架则在一项动物实验中,对大鼠坐骨神经缺失表现出显著的修复效果。


另一方面,由于多种PHA材料(包括PHB、PHBV、PHBHHx、P4HB、P3HB4HB及PHBVHHx)都表现出与皮肤角质细胞的良好的生物相容性,PHA材料也被应用在皮肤再生领域。如医美物理填充、药物缓释微球,除皱针等。

 

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PHA微球


总之,由于其材料的多样性,以及硬度/韧度的匹配程度,良好的生物相容性以及诱导再生作用,PHA材料在医学组织工程和再生研究中具有广泛应用。据悉,微构工场已经实现30余种不同类型PHA材料的合成,能够应用到医疗、食品、快速消费等多个领域。


但PHA还仅仅是微构工场产品管线中的一部分。基于合成生物学的技术积累和搭建的全新一代生物智能创生引擎,微构工场以PHA、四氢嘧啶、3-羟基丙酸、类胡萝卜素、赖氨酸、戊二胺和苏氨酸等多样化的产品管线,在快速消费、医疗临床、化妆、纺织等领域实现了碳中和解决方案。


以科技公司的姿态进行下游探索


在实现大规模生产后,合成生物学企业往往会面临商业化的选择,如继续做单纯的原料供应、与下游企业合作,或者自建下游品牌等。对此,微构工场也有自己的打算。


PHA是目前最先实现量产的一个产品,公司已经与不少企业签订了合作,共同开发更加绿色、可持续的解决方案。在这条产品线上,微构工场希望自己能做一名懂产品的原料供应商,为下游用户提供价格低廉且优质的原料产品,帮助下游用户进行产品线开拓。同时,公司也计划通过对下游应用场景的建立,逐步打开国内外市场,为将来大规模的生产和销售奠定基础。未来将邀请更多企业,共同开发生物材料的应用场景。


另一方面,商学院的训练也让兰宇轩看到C端市场的崛起,包括Ginkgo等新一代的合成生物学企业也有意识地在终端品牌上发力。尤其是在日化等领域,“成分党”的诞生让昔日的原料供应商们嗅到了市场机会。


这些探索给创业公司提供了具有价值的商业模式借鉴。兰宇轩表示微构工场不排除建立自有品牌的可能性,但他强调:“首先我们需要考虑这一产品的终端是不是消费者。”对微构工场而言,无论是与下游企业合作还是自建,都是推荐产品产业化的有力渠道。而无论哪一种方式,其前提都是微构工场以一家科技公司的身份立足于市场。


“就美国来说,新兴科技公司本身就具有品牌附加值,国内也在逐步形成这一趋势。”兰宇轩表示,他认为,科技与美本身是天然统一的,具有创新价值的科技公司对于高附加值的某些终端产品,本身就具备市场影响力。未来,微构工场将不断推动高新合成生物技术与智能自动化的结合,以一个科技公司的姿态,探索生命科学、生态环保、快速消费等多个场景的绿色革新和产品落地。

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文章标签 生物技术
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周梦亚

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