提供支持杨璐菡，中国基因编辑领域领军人物之一，曾第一个利用CRISPR-Cas9技术修改细胞基因组。如果有机会与之对话，你会发现她是一个纯粹和专注的人，有着强烈的作为科学家和企业家的使命感。在科研领域已经确定了令人瞩目的成就，她对于自己下一个目标是推动技术研究转化做出安全有效的新疗法能够帮助到患者。“Make an impact，make a change”，这一信念使得她成为一个真诚而坚韧的人，也赋予了启函生物以生命力。
2022年4月，橙果局有幸访谈启函生物创始人兼CEO杨璐菡博士，通过与她的对话，了解她与基因编辑结缘到启函成立的故事。橙果局根据采访实录进行整理和编辑，与大家一同了解这位中国青年科学家创业的初心、梦想，与成长，Enjoy:
启函生物创始人兼CEO 杨璐菡博士
2009年，《Science》将基因治疗评选为年度10大突破事件，法国、德国和美国的研究人员发现了一种将基因疗法与血液干细胞疗法相结合的策略，有望使其成为治疗某种致命性脑病的有用工具。与此同时，针对基因的“读”和“写”再次成为学术界和工业界的研究热潮。这一年，杨璐菡从北京大学毕业，赴哈佛大学求学，并进入George Church教授的实验室。
尽管基因编辑技术已经发展到第二代，但那个时候人们对基因的改写能力并不具备，3.5万个基因中只有5个被成功改写。导师Church教授鼓励她说，作为一名研究生要看到行业内长期存在的瓶颈和问题，针对这些去做研究。也是从那个时候开始，杨璐菡开始了基因编辑工具的研/开发工作。
从以第一作者的身份在Science发表第一篇CRISPR相关的文章算起，杨璐菡已经在这个领域耕耘近10年。2013年，她在Science上发表第一篇CRISPR相关的文章：RNA-Guided Human Genome Engineering via Cas9，并首次将CRISPR基因编辑成功应用于哺乳动物和人类细胞。她看来，认为CRISPR的出现，如Sanger测序法之于基因测序，是基因编辑领域0-1的突破。十载年间，她和团队将基因编辑的通量从一个基因扩展到几十个，甚至上百个，从基因的敲除，发展到基因的插入。
这些研究成果和开发的工具为基因编辑在生命科学、农业、生态环保等产业的应用提供了解决方案，也为日后启函生物的成立埋下伏笔。
启函生物的成立与杨璐菡在哈佛大学接受的训练密不可分。她在这里与基因编辑技术结缘，受到这里转化创新氛围的影响，其实验室多元化的研究氛围与文化也使得她在日后看问题的角度发生了改变。
哈佛大学位于马萨诸塞州波士顿，这里是全球科研与转化创新的高地，汇聚了包括哈佛大学、麻省理工学院、塔夫茨大学等世界名校，也吸引了Flagship Ventures、强生、辉瑞等知名风投和跨国药企在此聚集。研究文化与产业的融合为这里构建起了创新科技赖以生存的生态系统，为这里的科研成果转化奠定了坚实基础。
“生态很重要。”在谈及美国科研成果转化创新的经验时，杨璐菡表示。她认为，科研成果转化体系的运转不是某一个环节发挥了作用，而是需要建立整个生态的正循环。同时，大量早期的成功经验也促进了这一生态得以可持续发展。
另一面，实验室的研究与转化氛围也自然融合。超过100人规模的实验室中没有技术员、无论是导师还是研究生，都是平起平坐的科研工作者。实验室研究想法覆盖分子到细菌、到酵母、动物甚至医疗器械，具有相同研究兴趣的人会自发的组成各种各样的课题组。尽管一年产生的重磅文章有限，但这些年轻的科学家们在应用研究领域产生大量的且高度创新的成果。
“这其中也有很多研究是十年磨一剑做出来的，创新氛围和环境，为他们提供了支持和空间，能够长期去做有价值的研究。”杨璐菡表示。
在研究氛围和转化生态的双驱动下，创新与转化似乎成为了一个自然的过程。杨璐菡透露，学校的OTD办公室还会面向这些青年科学家们开设mini MBA,向他们传授如何用科研成果去做商业和转化。“技术转化部门的老师特别热情洋溢的说希望哈佛大学的教授和学生都能发家致富，我们当时特别不屑一顾。”她笑道，“学生都是一群理想主义的年轻人，大家更希望是怎么改变世界，让世界变得更好。”她告诉橙果局，在那样的环境里面，你看到非常多成功的案例，自己也会被激励着，希望做一些可以造福社会的事情。
在与杨璐菡的交谈中，你会发现她是一个纯粹而专注的人，有着作为科学家的使命感：Make an impact，make a change。这种信仰影响着她，也影响着启函生物。CRISPR是一个奠基性的技术，基于这一技术全球有很多公司应运而生。对于启函生物的成立，杨璐菡希望能够基于对基因技术的研究，突破疾病治疗中存在的一些瓶颈。
“CRISPR文章的发表只是开端，后续如何把通量扩大，增加应用的多样性，是启函生物一直在做的事情。”对于启函生物的成立，杨璐菡表示。CRISPR是公司的核心平台，也是流水淙淙的源泉，使得他们在产品布局上可以有更多延展，有能力研发更多产品。
异种器官移植是缓解全球移植器官紧缺的理想手段，也是启函生物的主战场之一。2017年，杨璐菡曾作为通讯作者在Science上发表封面文章：“Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9”，成功解决了异种器官移植临床化最重要的安全性问题。
启函生物成立后，团队将CRISPR-Cas9和转座子技术结合在一起，培育出了基因编辑猪3.0，修改了猪与人之间免疫和凝血方面的不兼容性，使得异种器官移植在安全性和有效性上迈出了重要的一步。
2019年期间，团队遍访全国，希望能找到合适的生物资源，克隆更多异种器官移植的猪种。但已持续一年的非洲猪瘟让整个中国的生猪养殖产业收受到冲击，使得启函生物异种移植研究迎来了前所未有的挑战。再加之2020年新冠疫情来袭，异种移植产品线遭受双重不可抗力夹击，进退维谷。
尽管在研发上一直在取得突破，但杨璐菡知道，公司必须要寻找新的突破口：“公司有技术有人才，也有研发资金，我们可以把这些核心能力运营到其他场景。”需要说明的是，CRISPR是一项工具型技术，除了用于异种移植，在细胞治疗、合成生物学等多个领域均有应用。猪3.0证明了启函生物高通量基因编辑技术平台为细胞赋予新功能的能力，也预示着其在细胞改造、细胞兼容性等方面的巨大潜力。
彼时，在细胞治疗领域，自体CAR-T细胞治疗的安全性和有效性都取得了临床验证。这些成果也让杨璐菡非常振奋。但从产品形态上看，自体细胞治疗需要获得病人本身的血液，再进行改造和回输——它更像是一种医疗服务。
怎么样才能成药呢？
“细胞治疗产业化过程中，非常重要的一步就是解决排斥反应。”杨璐菡告诉动脉网。这也是细胞治疗领域面临的最大瓶颈，解决排斥反应才有可能大规模生产出来，成为通用型的治疗药物。多基因编辑恰好是解决排斥和兼容功能性的有效手段，也是启函生物在异种器官移植研究中一直在挖掘的部分。
通俗的说，猪3.0已经实现了猪器官与人体的兼容，更何况是实现人体细胞与人的兼容。
“对我们来说难度更低，并且这个领域非常有价值。”2020年，启函生物细胞治疗产品线正式开启，通过基因编辑多能诱导干细胞（iPSC），分化成为自然杀伤细胞（NK），为患者提供均一稳定、成本可控的细胞治疗产品。“现在看来是做了正确的决定。”杨璐菡表示，随着技术的成熟和研究的深入，她坚信细胞治疗会成为未来的主流药物。
在基因编辑技术对细胞治疗功能性和安全性提升的过沉重，临床机构和监管机构对产业的信任也在加深，杨璐菡把这种发展趋势称之为“螺旋式上升”。但她也强调，到底细胞治疗在哪些适应症上最有效，目前还很难有定论，细胞治疗领域正处于不断摸索和突破的阶段。
无论是作为科学家还是创业者，杨璐菡都取得了令人瞩目的成就。 当问到成功的秘诀的时候，她笑了笑，真诚的说“ 我和启函都不算成功，但是我们一直在成长“。 在她的价值观里，成长是一个持续的过程，这个过程中包含了基因编辑工作的研/开发与探索，包含了基于基因编辑的应用研究，包含了自己管理的成长，也包括带着团队成长，公司的成长，包含了他们为“Make an impact，make a change”走出的每一步。
从长远来看，对社会产生巨大推动和影响的因素必将是科技。“作为科学家，无论是发明的东西被人转化，还是自己成立公司去推动，它最终能多社会产生正向的影响都是让人自豪的。”杨璐菡透露。对她而言，这样的信念和对未来的乐观态度支撑她走过许多困难的时光。
作为启函生物的创始人，她的这种专注和信念也在影响着团队的每一个人。在这里，来自五湖四海的成员们为着让细胞治疗和异种器官移植造福患者的目标成长着，并在继续吸引志同道合的伙伴加入。
在这个过程中，杨璐菡打磨出了适合自己的科学家企业管理模式。在创业过程中，会遇到各种各样的人和事。在她看来，如果像对待科研一样，保持好奇心和开放的心态，去对待工作中的人和事很重要，也会有意想不到的收获。 并且，创业本身是一个漫长又艰难的过程，这一点与科研工作一样，要守得住寂寞，能够在失败中站起来。她对此表示：“每一个伟大公司的诞生，都必须经过磨难。”一个公司的发展过程中，有可能面对诸多不确定因素。对此，她表示：“不能随波逐流，是要以终为始，走好每一步”。
而在团队的管理上，杨璐菡认为公司与团队应该保持一个共赢的关系。“我要确保的是每个加入启函的同事都是能够和公司实现双赢，而且大家能在一起奋斗的时候，让双赢最大化。”她表示。目前公司规模已经超过120人，全员持股。在她看来，一个荣辱与共，互相信任和支持的团队比技术本身更加重要。
在市场布局上，尽管公司落户在杭州，但启函生物从未把自己局限在中国市场。无论是企业运作、人才还是市场，公司都希望做到全球化。“如何利用中国和美国的优势，更好更快的把产品做出来，能够服务患者。”杨璐菡表示。同样的，也只有全球性的布局，才能支撑这样的研发与投入。她希望未来的启函，能成为国际市场上认可，具有标志性产品和技术的中国企业。
杨璐菡透露，细胞治疗是目前的主要业务，异种器官移植是公司的长期愿景。在细胞治疗这条产品线上，启函生物采取的是逐步递进的策略，即先从血液瘤进行突破，逐步向淋巴瘤、实体瘤、感染性疾病和自身免疫性疾病疾病领域爬坡递进。在2022年4月9日AACR上，公司公布了NK 细胞项目的临床前数据，该自主研发的自然杀伤细胞（NK）来源于通过基因编辑的诱导多能干细胞(iPSCs)，对血液瘤和实体瘤具有显著的杀伤能力。此外，公司还成功的将猴子iPS细胞分化为功能性猴子NK细胞，预示着其免疫兼容细胞治疗平台在NK药代动力学（PK）和药效学（PD）研究中的无限可能。
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