TIGIT启示录：难以撼动的PD-1，九死一生的创新

TIGIT赛道，交易金额已经超过60亿美金。

GSK、BMS、默克、诺华、吉利德等Big Pharma已经投入了巨额“赌注”，百济神州、君实、信达等国内头部Biotech在奋起直追。

然而，近期罗氏“PD-L1+TIGIT”联合疗法的连续受挫，为这一赛道的制药企业蒙上了一层阴影，这个快速蹿红的靶点正经历着前所未有的挑战。

罗氏临床试验为何未能达到预期？TIGIT的翻盘机会又在哪？

TIGIT因与抗PD-L1疗法（例如Tecentriq）联用，能同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭，成为了明星分子。一度被视为免疫疗法的未来，甚至有人将其称作“下一个PD-1”。

作为TIGIT赛道的领头羊，罗氏进行了PD-L1单抗Tecentriq与TIGIT单抗Tiragolumab联合用药的重度布局，目前已启动9项关键临床试验。Tiragolumab也被认为是TIGIT赛道中最有前景的产品，在Ⅱ期临床研究中表现优秀。

不过，捧得越高，摔得越狠。

Tiragolumab+Tecentriq这套联合疗法在治疗肺癌的两项临床试验中，进展颇为不顺。

2022年3月，联合疗法针对小细胞肺癌（SCLC）的III期临床宣告失败，两个主要终点PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）都未达到；5月，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床的中期数据显示，未达到PFS主要终点。

这与此前二期临床的积极结果形成极大反差。如果说针对小细胞肺癌的临床试验只是罗氏的试水，数据结果还没让大家抱有太大期望，那么鉴于Tecentriq在治疗非小细胞肺癌方面的卓越效果，联合用药在这一适应症上的失败，真正让TIGIT赛道的关注者们感受到了危机。

罗氏为何会失败？

问题有可能出在最根本的机理环节。专注抗体药的资深业内人士对动脉新医药指出，PD-(L)1的强效，可能掩盖了TIGIT的治疗效力。当两种疗法都想通过激活T细胞去杀伤肿瘤细胞，可能无法产生1+1>2的效果。“就好像考试已经考了 99 分，现在说要再补习一下，看看可不可以考到 100 分，这个就很难了。”

过于积极的动物实验结果，可能放大了大家对TIGIT的期待。一位曾经参与过TIGIT靶点研究的业内人士则告诉动脉新医药，TIGIT在动物身上与在人身上的表达，可能会存在一些差异。这会导致临床前数据与临床数据之间的差别。

此外，进入Ⅲ期临床，入组患者数量增加，也更具有代表性，大临床的难操作，导致临床前期成功、后期失败的例子更加常见。罗氏的失败，可能也有这方面的原因。

那么，罗氏此次的三期临床试验，真的已经完全失败了吗？罗氏在新闻稿中提到，他们观察到了两个主要终点在数值上的差异，同时，OS数据还不成熟，也还未公布。

“OS才是决定这个药物行或不行的最终标准。如果说从OS 上确实具有统计学差异的话，那它一样能行。”

虽然目前为止的结果欠佳，但是OS终点留下的可能性，让罗氏的“TIGIT肺癌梦”仍然一息尚存。

到目前为止，我们看到的所有关于TIGIT的临床研究结果，几乎都来自罗氏。在一次又一次的希望与失望之间，Tiragolumab这个“个例”连带着TIGIT这个赛道，坐了一场惊险刺激的过山车。

仅凭Tiragolumab一款产品的表现就给TIGIT靶点贴上“行”或“不行”的标签，难免显得有失偏颇。但上述资深业内人士则认为，Tiragolumab的挫败中潜藏着普适性危机。

在谈话中，他显露了对于TIGIT的担忧。目前，全球获批的PD-(L)1产品已经太多，这导致各国的监管部门对于新产品的审批将更加严格。任何一个新靶点或者联用组合的出现，疗效要与现有PD-1产品进行对比。但是，“PD-1在免疫检查点抑制剂中就像老大哥，想要发现一个和它一样的新靶点很难，其他靶点想要超越也很难。”

如果与PD-(L)1的联用都无法与PD-1相抗衡，TIGIT的其他研发方向恐怕会更加难走。

上述参加过TIGIT靶点研发的业内人士表示，罗氏此前披露的Ⅱ期临床数据，就已经显露出危险信号。

在Ⅱ期CITYSCAPE临床研究中，与仅接受Tecentriq治疗的患者组相比（16.2%），接受Tiragolumab+Tecentriq联合疗法治疗患者的客观缓解率（ORR）得到显著改善，达到31.3%。这一数据虽然看起来积极，却也引发了一些质疑，“看到数据后的第一感觉就是，Tecentriq的数据有点弱。在之前的IMpower110研究中，Tecentriq单药治疗的ORR能达到40%左右。那这次的16％到底是不是一个偶然？所以当时我的态度就已经不那么乐观。”

这一数据让他想到了默克的PD-L1/TGF-β（M7824）双抗。曾经，这也是个被捧上神坛的“天选之子”，最终却在4次临床失利的境遇下草草收场。

在2018年ASCO大会上，默克公司曾经公布过一组M7824的积极临床数据，在使用1200mg剂量组的40名晚期非小细胞肺癌患者中，PD-L1阳性患者的ORR（客观缓解率）达40.7%，PD-L1高表达患者的ORR更是高达71.4%。

漂亮数据的背后，是入组标准的严苛。默克不仅对PD-L1表达程度不同的患者进行严格筛选，还选择了本来PD-(L)1疗效就相对出众的非小细胞肺癌。在一些人看来，默克的数据似乎也存在一种偶然性，ORR的数据如此之高，可能是碰巧选到了合适的入组患者。

PD-(L)1+TIGIT与PD-L1/TGF-β在某种程度上的相似，不免让人对TIGIT的未来走向感到担忧。

今年，罗氏还将公布Tecentriq+Tiragolumab组合在治疗食管癌等其他适应症上的临床数据，默沙东的Vibostolimab、GSK/ iTeos 的 EOS-448，以及诺华/百济神州的Ociperlimab的临床数据亦备受关注。从业内观察来看，众多药企想要在TIGIT上突破的难度越来越高，但仍有很多可能性。

单就罗氏的Tecentriq+Tiragolumab组合来说，现阶段的失利还不能完全判定其在肺癌上无效。在后续的临床研究中，罗氏还将继续更新患者的OS数据。而正如我们前文所言，最终的胜负手在尚未完成的OS上。

在PD-（L）1历史上，PFS失利但OS有效的情况已有先例。默沙东的Keytruda在 治疗 PD-L1 阳性复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中，只看到了OS的改善，但在PFS和ORR上却没有类似改善。而这样的临床研究结果已经足以支撑K药获批HNSCC适应症。

在OS是金标准的当下，若罗氏的OS数据具有统计学意义，TIGIT的未来依旧可期。

即便Tiragolumab真的最终未能取得成功，它毕竟也只是数十家切入TIGIT药物研发中的一家，还有更多与Tiragolumab类似或有差异化的产品可能在未来迈向成功。

从药物设计机制上讲，TIGIT单抗的差异化表现在Fc功能上。以Tiragolumab为代表的部分抗体选择了保留TIGIT单抗的Fc功能；而以吉利德/ Arcus Biosciences的Domvanalimab为代表的另一派则另辟蹊径，去除抗体Fc端功能，阻断免疫抑制，提高免疫活性；另外，还有些其他的抗体产品选择了强化抗体的Fc功能。抗体Fc功能的的存在或缺失，是否会对抗TIGIT抗体的临床疗效产生影响，仍有待观察，也为TIGIT的未来发展留下了更多的机会。

Tiragolumab只是TIGIT发展中的先行者，TIGIT未来的路还有很长。但是我们仍然应该看到，在医药领域，一款创新药的研发是如此的艰难。在这个“失败才是主旋律”的行业里，吸取教训继续前行，如何从临床上让患者受益才是更关键的主题。