2015年对于蛋白降解领域来说是至关重要的一年，Bradner、Ciulli和Crews实验室开发了经过改进的PROTAC分子，将蛋白降解技术的发展推向了新高度。这一年前后，PROTAC领域的先驱纷纷创立公司，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等相继成立。而在国内，近半数蛋白降解公司则在2018年左右先后起家。在有了前20年的研究积淀后，蛋白降解领域的发展现状如何？未来又会怎样？
5月26日，动脉新医药联合幂方健康基金，邀请珃诺生物、维亚生物，举办「蛋白降解剂」系列线上Panel，希望尝试碰撞蛋白降解剂“如何撑起下一个20年的想象？”
▲ 【VB思享会】-【蛋白降解剂系列】
第一排（上）从左到右依次为：幂方健康基金执行董事 胡红丹先生、动脉网蛋壳研究院高级研究员 王佳奇
第二排（下）从左到右依次为：维亚生物首席创新官&创新中心负责人 戴晗博士、珃诺生物创始人 英伟文博士、动脉新医药主编 郝翰
不同于传统的小分子抑制剂和拮抗剂，蛋白降解剂技术由于其能够诱导致病靶蛋白的降解，成为新药研发中的一大利器。作为一项新兴技术，蛋白降解剂的现阶段发展是什么样的？三位嘉宾分别发表了自己的看法。
珃诺生物创始人英伟文博士谈到了蛋白降解技术与其他药物开发的不同之处：“蛋白降解剂与传统小分子药物最关键的区别在于，目前蛋白降解分子的成药性是一个比较大的挑战，从靶点选择与技术开发的角度来看，蛋白降解剂还是基于药物化学进行开发。在技术创新上，蛋白降解被认为能够靶向以前被认为不可成药的靶点，通过降解靶向蛋白，达到与基因疗法中基因敲减敲除类似的效果。”
幂方健康基金执行董事胡红丹先生站在投资人的角度，谈到了蛋白降解领域的发展前景：“首先，蛋白降解在整个医药领域是一种新的疗法和作用机制。从中心法则来看，基因编辑主攻DNA 层面，核酸药物主攻RNA层面，而蛋白降解剂是直接在蛋白层面来调控，靶向降解致病蛋白，而非单纯发挥传统小分子药物的抑制作用。其次，包括PROTAC在内的蛋白降解药物，与靶蛋白不需要高亲和力结合，这些优点大大拓展了可成药靶点的范围。
“而从E3连接酶角度来看，目前大家都集中在CRBN和VHL配体，但是仍然有大概600种还没有去探索，蛋白降解将在这一层面存在非常强的拓展性。在降解机制上，除了PROTAC与分子胶外，LYTAC、AUTAC、ATTEC等新技术正在涌现，这将让蛋白降解领域在机制上扩展至更大的范畴。再加上蛋白降解剂仍然属于小分子领域，药物开发、上市监管以及供应链已经比较成熟，这些都体现出蛋白降解是个非常值得布局的领域。”
维亚生物首席创新官&创新中心负责人戴晗博士则讲述了蛋白降解技术目前需要突破的难点：“虽然PROTAC的优势在于难成药靶点，但是早期，大家做的仍然是已验证的靶点，原因在于，对于新的分子形式，其实大家希望先在一个相对成熟的靶点上做开发，这样才能确定这个分子形式是在不断地优化当中的，如果出了问题，我们可以知道到底是靶点的问题还是分子形式的问题。由于蛋白降解分子本身的理化特性，它的成药性在过去几年当中一直备受挑战，但随着经验的积累，不论是分子设计、理化性质预测、还是制剂研究，蛋白降解相关技术已经得到了大幅提高。所以我们还是相信，这个领域是有很大潜力的，它开辟了一条蹊径，让传统小分子药物不能解决的问题变得有可能。”
虽然蛋白降解剂的最大优势是能够靶向难成药靶点，但从现阶段来看，众多企业仍然聚焦在已经过验证的靶点上，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera等企业，其产品还是主要靶向AR、BRD4、KRAS、MDM2等已成药靶点，并未将目光真正聚焦在难成药靶点上，原因为何？
英伟文博士提到，对于一个新兴领域，初创公司更需要找到成熟与创新之间的平衡：“蛋白降解技术发展还在早期阶段，这一领域成立的创新型biotech，首要重点是想构建新的技术平台，就不太希望率先在靶点方面做过多的冒险，从商业模式上讲，还是要考虑风险控制。但我们观察到，当大家对蛋白降解有了更深的了解以后，一些企业已经开始对靶标的选择做了很大程度的拓展。
“另外一点是靶点选择，珃诺生物在靶点选择上有个前提，就是现在选的很多靶点都具有共晶结构，因为我们知道有共晶结构的靶点跟小分子配体是如何结合的，而且这类靶点生物机理机制上研究比较成熟，这能够引导我们更有效地去设计一些降解剂分子，对于共晶结构靶点的深入研究，能够降低产品研发的风险性。”
胡红丹先生则将目光放大至整个生物医药领域的治疗新机制，在他看来，除蛋白降解剂外，包括合成致死在内的新机制都会经历先进行成熟靶点验证、再探索新靶点突破的过程。“第一批新疗法出现后，肯定是通过比较成熟的靶点去先做验证。比如合成致死，其实相关概念在很早就有研究，但直到 2005 年左右，才发现PARP跟BRAC是合成致死配对的基因，这使得PARP抑制剂作为第一个合成致死临床药物获批上市。但我们可以看到，PARP抑制剂上市以后，即使是验证了合成致死这个机制，大家寻找的靶点，大部分仍然是传统认为难成药的靶点，像P53、c-Myc、RAS等。我们可以看到，新治疗机制出现后的第一批靶点选择基本都是较成熟靶点，接下来的管线布局才会越来越创新。”
如果说2015年是蛋白降解领域迎来的一个发展高光时刻，那么算起来，这一领域仍然处于早期阶段，很多人仍然将蛋白降解视为一项新兴技术，未来，这一产业将在何时迎来自己的成熟期，又会在何时迎来发展的爆发点？
英伟文博士表示：“我一直认为蛋白降解其实跟ADC技术有点相像，ADC是在上世纪70 年代就已提出概念，但真正的爆发花了40年时间。就蛋白降解领域的目前发展来看，20 年以后应该能够进入这个技术的成熟发展期。我认为，蛋白降解还是属于一个小分子药物领域，从技术开发角度来说，它的难度会比ADC低一点，所以我觉得蛋白降解产业极有可能重复ADC 40 年的发展周期，未来十年应该会迎来一个爆发的黄金时代。”
戴晗博士认为，蛋白降解技术的爆发点有两个方向：“首先是E3连接酶配体的创新研发，现在很多公司已经开始进行新的E3配体的研发，如果大家能够找到合适的新型疾病特异性、组织特异性的E3连接酶的配体，一方面它本身有可能作为药物开发，另外一方面它可以通过其组织分布特异性去提高相关PROTAC针对特定疾病的治疗窗口。
“另外一个爆发点是在难成药靶点，早期像Arvinas这样优秀的PROTAC公司，都主要聚焦在有一定临床验证的靶点上，实际上，我们可以看到已经有越来越多的公司开始在开发难成药靶点的PROTAC。蛋白降解在解决不可成药靶点上具有非常强的理论优势，虽然在实际操作层面，它并不是一种能够解决所有问题的分子形式，但是可以大幅降低针对难成药靶点的研发壁垒，所以我觉得这个领域会在未来迎来一个强有力的爆发点。”
随着Arvinas的产品进入二期临床，蛋白降解剂的成药性将在不久得到完整的验证。而新兴降解剂技术已经崛起，虽然还需要解决一些关键问题，但它们极大地扩展了降解剂技术的潜在应用范围，并可能在靶向蛋白降解领域开辟新的疗法，期待这一领域在未来能够继续取得里程碑式的进展。
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