今年8月，美国一家名为Jocasta Neuroscience的年轻生物科技公司完成了3500万美元A轮融资。在当下生物医药投融资环境趋紧，尤其是神经退行性疾病研发风险极高的背景下，这一消息迅速引发关注。投资人缘何选择在这一“高失败率”领域继续加码？答案或许隐藏在Jocasta所坚持的研究方向中。

认知衰退是一道横亘在全球老龄化进程中的巨大难题。世界卫生组织（WHO）数据显示，截至2021年，全球痴呆症患者已超过5700万人，每年新增病例近1000万例。一项流行病学研究表明，若无重大突破，该数字可能在2050年增长至超过1.5亿人。^[1]

即便是在药物研发最活跃的美国，能够显著改变病程的药物仍然凤毛麟角。现有治疗手段如小分子药物多奈哌齐（donepezil）、小分子药物美金刚（memantine）等，主要通过调节神经递质系统改善症状，却难以阻止疾病进展；近几年获批的以β-淀粉样蛋白（β-amyloid）和Tau蛋白为靶点的创新药物，也在疗效稳定性、价格和副作用风险方面饱受争议。

在这样的背景下，Jocasta的出现就显得格外特殊。它选择了一条与主流不同的路径，不再执着于“清理大脑垃圾”，而是试图通过激发大脑自身潜能来改善认知。

从实验室里的分子发现，到融资3500万美元的创新药企，Jocasta用四年时间，完成了科研成果向产业的转化，其核心支撑是被称为“长寿蛋白”的α-Klotho。

故事始于加州大学旧金山分校（UCSF）神经学教授Dena Dubal的实验室。在研究衰老与认知功能关系的过程中，Dubal团队发现，α-Klotho既是延长寿命的关键分子，也可调控突触可塑性、助力学习记忆能力提升。

科研发现如果停留在论文中，意义注定有限。Dubal团队的成果最早被衰老相关疾病治疗的生物科技公司Unity Biotechnology接手，尝试评估药物开发的可能性。但随着Unity战略转向其他老龄相关疾病，这一方向被暂时搁置。直到2021年Jocasta的成立，a-Klotho才重新迎来产业化的机会。某种意义上，Jocasta不是从零起步的“创业新秀”，而是承接科研成果、专注转化的“接棒者”。

Jocasta的核心团队为“学术+产业”的黄金组合。Dena Dubal教授以α-Klotho发现者的身份，为研发提供学术领航；CEO Albert Agro凭借丰富的生物医药研发管理经验，精准把控产品管线推进节奏；董事会主席Michael Davidson则以企业家的视角，为公司规划长远发展蓝图。

图1：Jocasta Neuroscience团队人物画像

（左：Dena Dubal，中：Michael Davidson，右：Albert Agro）

在资本层面，Jocasta的成长同样受到关注。2025年8月12日，公司宣布完成3500万美元A轮融资，由True Ventures领投，Moore Strategic Ventures、SC8 Investments、Glentura、Yagan Family Foundation等机构参与，为Jocasta的成长带来更广泛的创业与产业资源网络。

科研积累、产业经验与资本力量在Jocasta身上实现了汇聚。正是在这一背景下，Jocasta得以在融资公告中明确提出时间表：计划在未来18个月内启动临床试验，并于2026年第四季度向监管机构提交新药临床试验申请（Investigational New Drug，IND）。对于一家仍处于A轮阶段的企业而言，这一时间节点并不宽松，反映出Jocasta对自身科学基础与临床潜力的信心。

在人体内，a-Klotho蛋白的合成由特定基因控制。正常情况下，这种蛋白会随血液循环，在维持大脑健康中发挥重要作用，包括抵御神经毒性和支持突触功能。然而，随着年龄增长或长期慢性压力的累积，体内Klotho水平会逐渐下降。

有趣的是，大约四分之一的人群携带KL-VS等位基因。这一基因型与更高水平的Klotho蛋白相关，不仅在认知表现上更为优越，还在流行病学研究中显示出与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）及其他神经退行性疾病风险降低的相关性。更值得关注的是，在携带APOE4（载脂蛋白E4）的个体中——这是已知的阿尔茨海默病高危遗传因素——较高的Klotho水平似乎能在一定程度上减轻其不利影响，从而表现出更好的认知功能。

动物实验进一步验证了这种潜力。在小鼠模型中，补充生理剂量的Klotho蛋白能够提升学习与记忆表现；在非人灵长类研究中，单次注射后，动物的工作记忆显著改善，并且效果可持续数周^[2]。

这种跨物种的一致性结果，提示Klotho的作用可能与哺乳动物大脑普遍的突触调控机制相关。2024年的一项临床观察研究也发现，帕金森病患者脑脊液中的Klotho水平与认知功能呈正相关（图2）^[3]，这为其作为生物标志物和潜在治疗靶点提供了进一步证据。

图2：比较KL-VS Klotho携带者（n=188）与非携带者（n=530）的平均认知测试结果

在此科学基础上，Jocasta的明星候选药物JN-0413应运而生。它不同于现有的认知障碍药物——传统药物往往通过抑制胆碱酯酶、阻断NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体或清除β-淀粉样斑块来发挥作用，其核心逻辑是“减轻损伤”。

相比之下，JN-0413的目标是直接提升大脑的功能状态。它通过增强突触可塑性和神经元之间的信号传递，让衰退的大脑重新具备更高效的工作能力。就像一辆逐渐老化的汽车，传统做法是清理油污、更换零件，而Jocasta的路径则是升级引擎，使其整体运行更顺畅。

这一理念的可信度，来自多重验证。根据Jocasta官网公开信息，a-Klotho的效果已在5家独立实验室中被重复证实，涵盖11种认知任务，结果均显示出改善趋势。这种跨实验室、跨模型的一致性极大提升了其临床转化的说服力。

在给药方式上，JN-0413选择了皮下注射，而不是潜在高风险的脑部给药。与许多需要直接穿越血脑屏障的药物不同，Klotho蛋白的作用机制使其通过外周注射即可对中枢神经系统产生影响。这一特点既降低了药物开发难度，也为未来患者的依从性和可及性提供了保障。

目前，JN-0413仍处于临床前阶段。Jocasta计划利用A轮融资完成关键的毒理学与安全性评估，并在未来18个月内进入人体研究。

中国加速迈向深度老龄化社会，第七次全国人口普查数据显示，60岁及以上人口已达2.64亿，占总人口的18.7%，且认知障碍患病率随年龄增长显著上升，这使得阿尔茨海默症等疾病的药物研发不仅是医学高地，更是社会公共健康迫切需求。Jocasta另辟蹊径的探索，恰似一剂“醒脑良方”，为国内深陷传统研发路径的企业带来破局思路。

在此背景下，国内AD研发仍以β-淀粉样蛋白、Tau蛋白等传统靶点为主如恒瑞医药抗Aβ单抗SHR-1707已进入I期临床，显示安全耐受性良好；另外也有新机制创新——GV-971（海藻寡糖凝胶囊）基于“肠脑轴”理论，通过肠道菌群的重塑，减轻神经炎症，从而改善认知。

政策层面，《“健康中国2030”规划纲要》《国家积极应对人口老龄化中长期规划》明确支持认知障碍防治，“重大新药创制”国家专项推动优先审评机制，为阿尔茨海默病新药的审评提供制度保障，尤其对具有显著临床价值的新靶点药物给予快速通道支持。

对中国企业而言，突破同质化困局需借力政策红利，加速高校科研成果转化。α-Klotho类“功能增强型”靶点的探索，或将为认知障碍治疗开辟新路径。

参考文献：

[1] GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022 Feb;7(2):e105-e125. doi: 10.1016/S2468-2667(21)00249-8. Epub 2022 Jan 6. PMID: 34998485; PMCID: PMC8810394.

[2] Castner SA, Gupta S, Wang D, Moreno AJ, Park C, Chen C, Poon Y, Groen A, Greenberg K, David N, Boone T, Baxter MG, Williams GV, Dubal DB. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging. 2023 Aug;3(8):931-937. doi: 10.1038/s43587-023-00441-x. Epub 2023 Jul 3. PMID: 37400721; PMCID: PMC10432271.

[3]Zimmermann M , Fandrich M , Jakobi M ,et al.Association of elevated cerebrospinal fluid levels of the longevity protein α-Klotho with a delayed onset of cognitive impairment in Parkinson's disease patients[J].European Journal of Neurology, 2024, 31(10):8.DOI:10.1111/ene.16388.