地铁车门打开，32岁的陈女士却突然僵在原地，她忘了自己要去哪一站。手里的电脑包似乎变得陌生，APP上的站名像乱码，她努力回想，却像在模糊的白雾里摸索。最终，她只能给上司发微信：“抱歉，我可能需要请假。”这不是最为严重的一次发作，也远非最后一次。

陈女士罹患神经精神性红斑狼疮（NPSLE），是一种自身免疫性疾病的核心中枢神经表征。认知障碍（Cognitive Impairment, CI）——俗称“脑雾”——是其最典型症状，影响57%至80%的NPSLE患者¹。症状包括短时记忆缺失、言语障碍、注意力不集中，还可能伴随偏头痛、视物闪光或情绪波动。这些并非单纯“工作压力”，而是由于自身免疫抗体增多，引发神经炎症、微梗死，干扰大脑皮层和神经系统功能的结果²。

当认知障碍袭击一名30多岁女性，其影响将同时波及健康、职业与家庭三条主线。研究显示，NPSLE患者失业风险是健康人群的2倍，面临在5-10年内面临20%至30%的加速痴呆风险³。英国一项针对脑雾的质性研究指出，患者常因“记忆断片、注意力涣散”导致决策迟缓、工作出错等问题，被迫从全职转为兼职或居家，甚至丢掉工作，形成“生产力隐形流失”。

“脑雾”不仅仅是阻碍患者身心健康与日常生活的困局。由于起病隐匿，临床表现不典型，评估手段缺乏金标准，特异性治疗药物稀缺，NPSLE的临床诊疗仿佛也笼罩在一团“迷雾”之中，迫切等待着破局者。

根据《生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024版）》，我国SLE疾病负担居全球首位，患者总人数约100万，每年新增确诊患者约12.6万。基于国家医保数据库与国家风湿病数据中心（CRDC）分析，我国的发病率约14.09/10万，远高于全球1.4~11.0/10万的发病率水平。其中，NPSLE发生率20%～75%⁴，认知障碍子集预估约10万-20万例，存在广阔的蓝海市场。

进一步来看，临床研究发现，SLE在未发展为NPSLE前也可发生认知障碍。约56%的SLE患者可能在一年内经历认知障碍。这意味着，认知障碍并非NPSLE患者的独有症状，其背后是更为庞大的SLE患者群体面临的临床空白。

NPSLE临床表现多样，异质性强，通常病情复杂且个体差异性大，给诊疗带来严峻挑战。而NPSLE临床评估标准不统一，集中体现在MoCA与ACR两大评价体系的差异，给医生诊断造成困扰。《中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2025版）》指出，我国SLE患者的平均诊断延迟时间为10.8个月，延误诊断与更高的疾病活动度、器官损害密切相关。

随着认知障碍逐步进展为不可逆的神经系统器质性损伤，NPSLE不仅影响患者日常工作生活，还将导致严重的致残和致死风险。一则针对中国2002—2022年9538例SLE患者的回顾性研究分析显示，NPSLE占SLE案例中总体死亡人数的11.47%。⁵另有研究指出，NPSLE患者的死亡率是普通人群的11至14倍。⁶

研究认为，认知障碍具有可逆性与波动性，早期的评估、诊断、管理与治疗将有助于提高患者生活质量。这意味着，高效解决方案与全新机制药物有望逆转早期认知障碍及NPSLE患者的临床表征与器质性病变，帮助患者留存工作能力、生育功能与生活质量，进而改善高致残率、高致死率的不良预后。

目前，全球范围内尚未有用于治疗红斑狼疮认知障碍的药物。传统治疗以泛靶点抗炎和免疫抑制药物为主，包括抗疟药、糖皮质激素和免疫抑制剂。

《中国成人中枢神经精神狼疮临床实践专家共识（2024版）》提出，中枢神经NPSLE的治疗原则为早期、多学科和个性化的管理，制定合理的免疫抑制治疗及抗血小板抗凝治疗方案，并定期随访。治疗的短期目标为控制病情，实现临床缓解或低疾病活动度；长期目标为预防复发和中枢神经系统损伤，改善预后和提高生活质量。

作为一种异质性强的中枢神经系统（CNS）疾病，NPSLE涉及从轻度“脑雾”直至脑血管病、癫痫等的多样临床表征。传统疗法难以触及核心病理，存在血脑屏障（BBB）渗透差、机制不匹配、副作用明显等问题，无法真正解决认知障碍之困。而针对难治性NPSLE的生物制剂，也难以切中轻中度“脑雾”群体的用药需求，患者可及性与依从性有限。

《中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2025版）》推荐，对于已确诊的活动性NPSLE推荐使用糖皮质激素联合免疫抑制剂（常用环磷酰胺CTX）治疗。但当前标准治疗（SoC）治疗存在明显短板：

首先，血脑屏障的天然致密结构与渗透差，以致大多药物难以入脑，疗效有限。大多数经典免疫抑制剂理化性质决定了其外周－中枢渗透系数极低，远低于抑制神经炎症或清除自身抗体所需的浓度；即便通过大剂量静脉冲击提高浓度，也因主动外排作用的存在，使药物在脑实质内难以维持有效稳态。进而导致“脑雾”等认知症状长期残留，成为治疗反应率低于其他器官狼疮损害的关键瓶颈。

其次，糖皮质激素+免疫抑制剂的短期遏制组合，存在较高的药物毒性与副作用，显著降低患者长期生存质量。最常用的CTX易导致肝脏损害、骨髓抑制及生殖毒性，增加肿瘤发生风险。另一方面，中高剂量糖皮质激素的应用加剧骨密度下降，增加骨质疏松与骨折发生率；且激素诱导的淋巴细胞凋亡和巨噬细胞功能抑制，将提升感染及并发症概率。

最后，经典方案机制延续了SLE治疗理念，即针对全身炎症进行短期免疫风暴控制，但未针对“脑雾”核心病理机制——谷氨酸兴奋毒性（excitotoxicity），对已渗入脑实质的抗体和谷氨酸转运体表达缺乏直接修复作用，无法恢复突触功能。

事实上，SoC治疗的局限性早已在临床显现——我国SLE患者5年生存率已达94%，然而标化死亡率仍显著高于普通人群。复发是SLE突出的临床特点。既往研究显示，SoC治疗下的SLE患者5年累积复发率为61%，加之药物不良反应的影响，5年近60%患者出现器官损伤进展⁷。临床持续寻求更低毒、更具中枢靶向性的替代策略。

近年来，利妥昔单抗（rituximab）等新兴生物制剂为难治性NPSLE带来全新选择。《中国成人中枢神经精神狼疮临床实践专家共识（2025版）》指出，利妥昔单抗可快速改善难治性NPSLE患者的中枢神经系统症状，改善认知障碍、神经症状和癫痫，并改善相关影像学表现。但在实际应用上，生物制剂仍“缺位”轻、中度认知障碍适应症：

一是，未正式获批SLE适应症，仅限重症/难治性SLE（如狼疮肾炎）的狭窄适应症空间。利妥昔单抗最早获批用于治疗淋巴瘤。由于其针对SLE的临床试验未达主要终点，因此未正式获批SLE适应症。国内外诊疗指南推荐多基于其对重症难治性SLE的优效结果，但认知证据和适应症范畴均有限。这导致了其临床应用率较低，难以直接触达早期、轻度及中度认知障碍患者。

二是，作为抗CD20单抗，未直击谷氨酸受体过度激活机制，可能存在较大疗效波动。利妥昔单抗仅识别B细胞表面CD20，未直接作用于谷氨酸兴奋毒性的NMDA/AMPA受体。且中枢系统局部炎症以微血管炎与抗体沉积为主，可能缺乏足够的B细胞浸润，导致疗效受限。此外，外周与中枢不同步、不同亚群免疫重建存在时间差异，导致突触功能改善滞后。

三是，必须院端注射给药，药物单价高，自费经济负担重，患者可及性与依从度低。利妥昔单抗需经静脉输注给药，且全程需在具备抢救条件的医院完成。标准输注时间为3～6小时，特定快速方案也至少需要60/90分钟，⁸时间成本高昂。经过医保谈判与抗癌药专项集采，罗氏原研利妥昔单抗2018年平均中标价分别为2326.47元/瓶，7958.35元/瓶⁹。

此外，指南推荐生物制剂应与SoC联合使用。尤其对于复发患者，若叠加激素、免疫抑制剂与生物制剂序贯治疗，年度总自付负担高昂，可能导致被迫延长给药间隔或放弃维持治疗，继而形成疾病复发－后续住院费用激增的恶性循环。

因此，“脑雾”患者亟需便捷口服给药、血脑屏障渗透佳、靶向病理（谷氨酸兴奋毒性）的全新药物，以摆脱激素依赖与复发的困境循环。

10月26日，埃格林医药将在“第十届中国医药创新与投资大会”全球临床首发专场上，首度公开其原研1类新药EG-501的美国Ⅱ期临床数据。

据悉，EG-501适应症为神经精神性红斑狼疮（NPSLE）认知障碍，将为患者提供全新治疗选择。EG-501是一款口服小分子片剂，其作用机制是通过靶受体拮抗，从而有效减轻脑部神经炎症，提供神经保护作用，这一创新疗法有望突破传统治疗的困境，给患者带来驱散迷雾的曙光。埃格林医药创始人、董事长，前FDA高级审评官员杜涛博士表示：“EG-501的II期数据验证了EG-501对认知功能方面的疗效及良好的安全性，我们认为其有望成为全球首款针对NPSLE认知障碍有效治疗的上市药物。同时，这一成果也充分验证了埃格林自研AI平台在药物研发中的实战价值。”

值得注意的是，EG-501“诞生”自埃格林医药针对高效精准治疗药物研发建立的妙悟AI平台。依托AI建模、全基因组学图谱及脱敏医疗病案库，埃格林医药在千万级表型—基因关联数据中锁定12个与靶点高度相关的疾病维度；经市场容量、未满足临床需求与商业可及性多维评估，最终选定SLE认知障碍作为EG-501 Ⅱ期试验的首发适应症。

与此同时，EG-501即将发布的Ⅱ期临床数据将首次实现妙悟AI平台“从药物发现到获得积极阳性临床信号”的端到端闭环验证。更具里程碑的意义的是，其临床数据将证明——AI设计的分子能够真正跨越“死亡谷”，在人体内重现预测疗效。

参考资料：

1.Popescu, A., & Kao, A. H. (2011). Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Current neuropharmacology

2.Diamond B et al. (2009). Curr Opin Neurol.

3.Jolly M et al. (2025). Lupus.

4.Hanly JG (2021). Arthritis Rheumatol.

5.Dong F et al. (2024). Lupus 33(12):1389-1398.

6.Jayasinghe M, et al. Cureus. 2025;17(2):e79569.

7.生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识（2024版）

8.利妥昔单抗静脉快速输注中国专家共识（2020年版）

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