Akero Therapeutics是NASH领域中的一只“快鱼”：从成立到上市仅用了两年半，并且快速释放了其管线Efruxifermin的价值，是一家很受市场关注和欢迎的Biotech。

Akero诞生于2017年1月，隔年Akero宣布完成6500万美元A轮融资，这一轮的共同领投方包括Apple Tree Partners（ATP）、Atlas Venture和venBio Partners等知名投资机构，以推进公司核心项目AKR-001——原安进公司开发的AMG876、也是后来的Efruxifermin（EFX），用于NASH的临床进展。2019年6月，公司在纳斯达克上市。值得一提的是，高瓴资本也是Akero的投资人，并在上市后持仓。

EFX是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物，能够模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。

去年12月，Akero宣布FDA授予EFX治疗NASH的突破性疗法认定，这是基于一项IIb期HARMONY研究的积极结果。本次研究结果达到的组织学改善效果是已披露数据NASH新药中最好的，如果获批上市，有望成为治疗NASH的best-in-class药物。

本文整理了Akero令人瞩目的管线进程，受市场欢迎的原因，以及接下来需要关注的节点。

2018年5月，Akero从安进引进了AMG876，一款Fc融合的长效FGF21类似物，这是Akero在NASH领域的起点。事实上，AMG876是一条被搁置的管线，安进在2014年做完AMG876针对糖尿病患者的I期临床后便终止了其开发。Akero的创始人之一Tim Rolph在辉瑞工作时对FGF21进行过研究，他看到了FGF21在代谢疾病中的价值，计划展开针对NASH患者的II期研究，管线被命名为AKR-001。

Tim Rolph，来源：Akero官网

FGF21是调节葡萄糖和脂质代谢的重要激素，能够作用于包括肝脏在内的多种器官系统。通常它被自然释放以保护器官免受压力，并恢复代谢平衡以确保健康。Akero引进管线时，FGF21尚未成为NASH领域的主流，同期进行FGF21类似物以NASH为适应症为临床研究的主要是BMS。

Akero的进展非常迅速，2020年3月，Akero披露了AKR-001 IIa期临床试验BALANCED研究结果。在治疗的第12周，所有EFX剂量组（28mg、50mg、70mg）中患者的肝脏脂肪绝对水平较基线显著减少，达到试验的主要终点。

紧接着在6月，Akero继续披露了EFX（此时已更名） IIa期BALANCED研究的次级和探索性终点16周分析的结果，在40名完成治疗后肝活检的受试者中，观察到48%的治疗响应者至少实现了肝纤维化的一个级别的改善，而NAFLD活性评分没有恶化；28%的治疗反应者至少实现了纤维化两个级别的改善。

同时满足NASH消退和纤维化逆转，加上EFX被设计成能将该激素的半衰期延长到3至3.5天，使得每周一次皮下注射给药成为可能，鼓舞了2020年消沉的NASH领域。自此，Akero的EFX成为很多人心中的NASH领域best-in-class在研药物。

2021年，Akero开展了2项平行的IIb期临床试验。一项是HARMONY研究，在伴有F2/F3纤维化的NASH成人患者中进行，另一项是SYMMETRY研究，在伴有晚期肝硬化（F4）的NASH成人患者中进行。

为期24周的HARMONY研究将纤维化的改善作为主要终点，再次让业界充满期待。一是24周时间的确很短，二是如果能达成效果，将能满足美国FDA针对NASH药物开发的三大建议指标：基于整体组织病理学参数的脂肪性肝炎消退，肝纤维化没有恶化；大于或等于一个级别的肝纤维化改善，脂肪性肝炎没有恶化；同时获得脂肪性肝炎消退和纤维化改善。

2022年9月，Akero宣布EFX在IIb期HARMONY研究中获得了积极数据，EFX 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点，分别有39%和41%的患者实现了至少一个级别的肝纤维化改善且NASH没有恶化，对照组的数据只有20%。

该研究还达到了一关键的次要终点，接受EFX 28mg和50mg 治疗后分别有47%和76%的患者在肝纤维化不恶化的情况下获得了NASH缓解。此外，分别有29%和41%的患者达到了肝纤维化改善和NASH缓解两个终点。

IIb期HARMONY研究获得的数据，来源：Akero官网

不到半年就起效，改善幅度为对照组的两倍，有不少业内人士表示这是NASH领域的“里程碑”。如果此结果在未来进一步获得证实，将有望为全球NASH患者带来历史性的改变。去年12月，EFX成为了首个被FDA授予快速通道认证、突破性疗法认定，以及被EMA授予优先药物资格的NASH在研药。

EFX的迅速推进和管理团队的作战能力密不可分。Akero的管理团队可以用亮眼来形容，配置齐全且质素过硬。最初的创始人是Tim Rolph和Jonathan Young，前者在辉瑞和葛兰素史克共效力超过30年，后者是投资人下场创业的典型代表之一，且非常熟悉Biotech产品研发及合规。公司CEO Andrew Cheng是在Akero引进AKR-001后加入的，这位在吉利德有近20年经验的高管在离职时还引发了不少讨论，因为在加入Akero前的6个月，Andrew Cheng刚刚成为吉利德的首席医学官。

根据当时的公开发言，Andrew Cheng加入Akero的原因，是他看到了针对NASH的创新疗法的巨大可能性，且Akero的资金状况非常健康。

 Andrew Cheng，来源：Akero官网

Andrew Cheng于1999年进入吉利德，负责领导吉利德艾滋病项目的临床开发，以及多个治疗领域的临床研究支持，包括肿瘤学、炎症、呼吸和心血管适应症以及艾滋病毒和肝脏疾病。

就目前来看，Akero与Andrew Cheng是相互成就的，Akero的特点之一就是其出色的临床试验设计。比如在IIa期临床试验时，为入组患者做了活检，然后在12周的时候把肝脏脂肪降低特别显著的一部分患者挑选出来，再次为这些患者在第16周做了活检，这样一个本来12周的IIa期试验就有了活检数据。

随后在此基础上Akero进行了扩展研究Cohort C，评估治疗伴有晚期肝硬化（F4）的NASH患者效果，疾病进展到肝硬化之后再逆转是非常困难的，因此F4临床试验也是高难度的。Cohort C的结果显示，有33%的患者在NASH没有恶化的情况下实现了一个级别的纤维化改善，另有25%的患者达到了NASH缓解。尽管Cohort C的样本数量不多，且副作用较大，但Akero由此得到了前所未有的、具有壁垒性的数据，也使得EFX和其他竞争管线比起来“与众不同”，给未来的试验设计打开思路，还潜在加速了药物上市的进程。

这也是Akero一直受市场喜爱的原因。上市四年来，Akero的股价虽然不如Madrigal那般令人印象深刻，但整体表现还是较为有力的，近期的两次大涨主要来自去年6月的融资交易，以及9月的IIb期HARMONY研究成果公布。去年6月，辉瑞突破性增长计划（PBGI，旨在为符合公司核心重点领域的疾病提供变革性疗法的生物技术公司）为Akero提供了2500万美元的股权投资；9月Akero宣布数据当天，公司股价大涨136%。截止去年11月，Akero仍被高瓴持仓，且Akero在去年第三季度的上涨为高瓴带来巨大收益，使高瓴持有Akero的市值超过2300万美元。目前，Akero的总市值约为21亿美元。

NASH首药的竞争还在继续，虽然Akero年轻有力、富有前景，现金流充沛，但是新药研发永远充满变数。接下来，Akero的新动态值得继续关注，包括：

1月，公司已任命Patrick Lamy为商业战略高级副总裁，Akero的商业化之路将开启布局。这位商业负责人也出身吉利德，曾在吉利德肝病产品组合的商业规划方面发挥了领导作用，并在多家Biotech有商业化经验。

3月，Akero将与FDA举行会议审查IIb期HARMONY研究的结果，并获得FDA对III期临床试验计划的反馈。

第二季度，扩展研究Cohort D成果将公布，这是一项EFX联合GLP-1治疗肝硬化前期NASH患者的试验。

下半年，SYMMETRY的试验结果预计也将公布。Akero打算在完成此项试验后，再与各监管单位进行更进一步的讨论。

市场普遍认为EFX的最大竞争对手之一是Madrigal的MGL3196，MGL3196已在临床Ⅲ期试验中得到积极结果，主要终点和关键次要终点均已达成。Akero需要在现有基础上继续解决安全性和耐受性问题，并穿越更加严格的III期试验。

无论如何，我们期待Akero的成功，FGF21的成功，以及人类应对NASH的成功。

参考资料：

1. Akero Therapeutics官网

2. TheBusinessSideOfDrug