赶超赛多利斯、思拓凡？国产生物反应器还需迈过这一关-动脉网

“反应器可以说是生物制造领域最重要的工具，生物制造有四大核心技术——菌种、培养基、工艺和生物反应器，前三大技术都需要通过反应器呈现。”

“用农业来比喻的话，菌种是种子，培养基是肥料，工艺是气候和灌溉，而反应器就相当于土地，可以看到反应器在生物制造中有多重要。”上海曼森生物科技有限公司创始人、董事长郝玉有向动脉网表示。

近日，工业和信息化部办公厅和中国科学院办公厅联合发布《工业和信息化部办公厅中国科学院办公厅关于开展高性能生物反应器创新任务揭榜挂帅工作的通知》（下称《通知》），将聚焦反应器系统、关键部件与耗材、工业操作系统3类9项揭榜任务开展揭榜挂帅。

郝玉有表示，这是有史以来第一次国家层面针对生物反应器进行揭榜挂帅，和其他领域不同，中国的生物制造在国际上属于第一梯队甚至有所领先。

一位生物反应器领域资深人士向动脉网指出，其实国内常规生物反应器的国产化已基本完成，但只有少数国内企业能达到较高级别的指标要求，从本次揭榜挂帅涉及的三类反应器来看，初衷应该是为了提高前沿和高精尖产品的国产化率。

据了解，Sartorius (赛多利斯)、Cytiva (思拓凡)、Thermo Fisher (赛默飞) 、Merck Millipore (默克密理博)等是生物反应器领域的头部外资企业，国内企业包括沃美生物、曼森生物、迪必尔、百林科、安及义、信安诺、东富龙、楚天科技、乐纯生物、华龛生物等，近年来国内企业正在快速发展，逐渐占据更多的市场份额。

动脉网在调研访谈中了解到，生物反应器多数领域均已完成较大比例的国产替代，但是在细胞平行生物反应器尤其是人用产品领域，仍被国际厂家占据主要份额，尚未实现高比例替代。

平行生物反应器：

自动化与数据极其重要

微生物平行生物反应器、细胞平行生物反应器、大型细胞生物反应器系统是本次揭榜挂帅聚焦的三类反应器系统。

根据动脉网调研访谈，其中微生物平行反应器国产替代进展较快，替代率可能已经超过80%。

但是在苏州沃美生物有限公司副总经理、华东理工大学青岛创新研究院执行院长李超看来，国内智能化平行生物反应器和超大规模的高端生物反应器水平还有待进一步提升，这也是本次揭榜挂帅的核心内容之一。

“《通知》重点突出了从物料准备、取样过程监测到物料收获以及反应器信息获取等全流程的自动化与智能化，这正是微生物平行反应器的核心所在，尤其是需要大批量实验工作时。但当前国内很多平行反应器还需要人工手动操作，效率低且难以避免误差，更重要的是生物过程数据收集依赖人工，难以实现数据汇集和追溯。”李超指出。

根据《通知》，对于微生物平行生物反应器，预期到2027年完成平行生物反应器的研制，实现至少12个生物反应器的通量，可以一键操作，包括一键设置、一键启停、一键标定等，并可实现自动配液、自动接种、自动补料、自动诱导、自动化采样与分析、自动清洗等目标。对细胞平行生物反应器也提出一次性、微型化、高通量、高精度控制等目标。

“生物工艺全流程的自动化之后可实现数据流的自动存储，全过程数据可追溯。目前国内平行生物反应器在自动化方面有些薄弱，沃美生物等少数企业在重点布局。”李超表示。

除了自动化，数据也极其重要，且两者相辅相成。

“平行生物反应器一定是以产生数据为第一目标追求，数据不存在好与坏，只存在可信与不可信。” 郝玉有强调，想要数据足够可信，就一定要追求平行性，平行与否并非由外在因素决定，关键要看底层逻辑和技术。

“现在行业里存在的问题是大量企业扎堆做平行生物反应器，但如果不解决底层技术问题，就无法保证数据的真实可信性，难以满足客户的最终需求。”郝玉有表示。

一位生物反应器业内专业人士也向动脉网表示，构建智能生物制造大数据模型时，数据的数量和质量缺一不可。“与传统手动操作相比，自动化高通量生物反应器的优势显著：不仅能高效提供海量数据，更重要的是能将系统间误差控制在极小范围内，确保数据的可靠性。”

“数据质量直接决定了模型的价值。”该专业人士举例说明，“如果所有参数设置完全一致，但数据误差仍达20%，那这些数据的价值就大幅缩水——既难以评判真实性，也容易在生产放大时出现问题，最终导致放大失败。”

该专业人士特别提到，本次揭榜挂帅项目涉及的灌流技术、PAT（过程分析技术）等前沿技术，正在推动数据管理的革命性变化。“过去，我们主要依靠离线监测获取数据，这些数据往往是离散、不连续且具有滞后性的，而通过PAT和高通量技术，我们能够获得更多、更连续的实时数据，为智能制造提供了坚实的数据基础。”

《通知》显示，鼓励扩展第三方PAT工具或设备（如拉曼），同时可进行级联反馈调控，以及支持ATF灌流培养，突破微环境精准调控、多模态原位在线传感和可扩展平行控制等关键技术。

细胞平行生物反应器：

少数难以国产替代的领域

与微生物平行生物反应器相比，细胞平行生物反应器的国产替代率并不高，根据动脉网访谈调研，国产产品的市占率可能在40%左右。

李超表示，其实在兽用生物制品、人用疫苗等领域，细胞平行生物反应器已经基本实现 50% 以上国产替代，目前只有人用领域被国际厂家占据主要份额，尚未实现大幅国产化替代，多以赛多利斯、Applikon等进口产品为主。

据李超分析，一方面因为人用领域产品多属于药品，附加值高，药企对成本不敏感，主要追求系统稳定性，进口反应器在软硬件方面积累大量案例，已得到市场广泛认可。

另一方面在于合规性，更换设备后需要重新完成系统性认证。“更换反应器省10 万元，但重新完成所有认证的成本可能超过30 万元。所以对于人用领域细胞平行生物反应器，国产产品需要做到质量和成本都明显优于进口，才能完成替代。”

“国内企业需要重视监管审批部门对产品的认可，要加强在药物应用场景的生物反应系统的监管认证能力，这需要耗费大量精力。”李超强调。

值得注意的是，在多个因素中，稳定性似乎是细胞平行生物反应器的核心比拼标准。

在郝玉有看来，细胞平行生物反应器国产替代率低，对稳定性要求特别高是背后一大因素。

“微生物培养几天甚至一晚就可完成一批，哪怕反应器稳定性差一点，造成的损失也不大；但动物细胞发酵周期长，可能需要一个多月，对可靠性稳定性就会有极高的要求。细胞培养如果到第29天，由于反应器出故障导致一批产品完全报废，那将对企业造成很大损失。想做到如此高的稳定性，这就要求生物反应器企业不能只从商业角度出发，更要对产业和产品要有足够的情怀以及相当极致的追求。” 郝玉有表示。

安立军也向动脉网指出，涉及哺乳动物细胞培养时，国内某知名CDMO企业多选择使用一次性反应袋，若替换成不锈钢罐可能会有比较高的成本，而且会面临各种条件因素变化的风险，万一某罐反应出现问题，可能就会造成千万甚至上亿元损失，不少药企不敢冒这个风险。

另外，谈及国产与进口生物反应器，上述专业人士坦言，差距主要体现在大规模一次性生物反应器领域。“以两千升以上的一次性细胞反应器为例，虽然国内也有优秀企业在研发，但客户的整体接受度仍需提升，目前这一领域依然被国际巨头垄断。”

不过该专业人士也看到了国产化的机遇：“国内企业可以结合细分市场特点，严格符合监管要求，在CGT（细胞和基因治疗）、干细胞等专业领域，通过提供小体积、满足GMP生产标准的一次性反应器，逐步获得市场认可。”

大型细胞生物反应器系统：

推动实际应用才能实现循环迭代

大型细胞生物反应器系统也是本次揭榜挂帅的重点领域。

动脉网在调研中了解到，大型细胞生物反应器系统（不锈钢）的国产占比可能已经达到50%甚至60%以上。

信安诺董事长安立军告诉动脉网，大型细胞生物反应系统即大发酵的不锈钢罐，与国外相比，目前国内发酵技术整体具有明显优势，在不锈钢罐方面国内外企业的差距并不大。

上述专业人士对大型不锈钢生物反应器领域的国产化进展同样表示乐观。

“在这个领域，国内已经涌现出众多优秀供应商，实现了相当程度的国产替代。”该专业人士透露，“许多生产抗体的药企都选择采购国产的五千升甚至万升级别的不锈钢反应器设备，这充分说明了国产设备的技术实力和市场认可度。”

李超也向动脉网表示，在大型细胞生物反应器系统方面，国内企业已经可以将体积放大到1万或1.5万升以上，比如沃美生物等。其实此领域国产进口差距并不大，在大规模制造和工程化方面，中国企业已处于领先或者与国际头部企业同一水平。

虽然目前替代率较高，但是在李超看来还会存在市场认可度问题。

据李超分析，大规模生产下，一罐原料成本可达数百万甚至上千万价值，所以首要考虑反应器的可靠稳定性，不能出现差错。但大型反应器是个庞大的系统，某个细节考虑不周全或缺乏经验就会出现问题，进而影响用户体验感。

安立军同样表示，大型细胞生物反应器的难点正是在于硬件方面阀门等控制点较多，避免出现问题的难度较大，需要关注很多细节问题。

李超进一步指出，大型项目属于系统工程，前期设计中难以面面俱到，需要通过实践发现问题和迭代。所以当前国产反应器的关键在于推动产品落地使用，实践越多，改进速度越快，就越来越接近国际领先水准，不落地使用国产化设备，性能就难以提升，这或许也是揭榜挂帅的用意所在，要从国家层面推动国产设备的实际应用，促进良性循环。

“另外，国内企业尚未完成更高比例的替代，也是因为超大规模反应器市场需求有限，每年的项目数屈指可数，但确实会成为未来发展方向，所以我们也在布局这一领域。”李超补充说。

“此外，国内大型细胞生物反应器在软件系统方面还需要继续提升，这是国内企业普遍的弱势，要逐步促进国产原创的底层操作系统发展，而且企业需要开发基于自身产品特点的软件系统的。”安立军补充提到。

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