4月15日，勃林格殷格翰（BI）和Cue Biopharma宣布了一项战略研究合作和许可协议，共同开发和商业化Cue Biopharma的CUE-501候选产品。这是一种用于治疗自身免疫性疾病的差异化B细胞耗竭疗法。

根据协议条款，Cue Biopharma的技术将被用于进一步研究和推进该候选分子的开发。双方未来还有可能扩大研究，并潜在开发针对多种自身免疫疾病的其他B细胞靶向双特异性药物。

作为回报，Cue Biopharma有权获得1200万美元的预付款。此外，Cue Biopharma还有资格获得总计约3.45亿美元的研发和商业里程碑付款（包括两个临床前开发里程碑）以及净销售额的特许权使用费。

CUE-501是一款CD19/HLA双抗，能够与B细胞特异性膜蛋白结合，同时选择性地与病毒特异性记忆杀伤性T细胞结合，使得CUE-501能够选择性地清除B细胞，抑制自身免疫和炎症反应。

与其他靶向B细胞的疗法相比，CUE-501有望提供更高的疗效和安全性，并有机会在患者治疗的早期阶段介入，实现对疾病的长期控制。Insight数据库显示，全球范围内仅有CUE-501一款CD19/HLA靶向药物。

CUE-501的创新性，离不开Cue Biopharma的Immuno-STAT™平台所提供的技术支撑。这个专有平台旨在开发一类新型的可注射生物制剂，能够在患者体内选择性地接合和调节疾病特异性T细胞。

Immuno-STAT™平台的核心机制在于模拟抗原呈递细胞（APCs）的自然过程。抗原呈递细胞在免疫反应中扮演着关键角色，它们通过同时呈递两个信号来激活肿瘤特异性杀伤T细胞。

其中，信号1通过主要组织相容性肽复合物 (pMHC) 将疾病特异性蛋白（例如肿瘤特异性抗原 或自身特异性抗原）呈递给靶向T细胞的T细胞受体，从而调节T细胞库，引发特异性免疫反应；信号2在肿瘤治疗领域通常由关键的免疫刺激信号白细胞介素 2 (IL-2) 组成，用于选择性激活肿瘤特异性癌症杀伤T细胞，在自身免疫疾病领域，信号2则可以替换为免疫抑制信号。

Cue Biopharma首席执行官Daniel Passeri表示，与勃林格殷格翰的合作关系能够进一步开发候选分子，并有望验证Immuno STAT™平台作为一种突破性新方法的潜力，能够选择性地重定向和利用强效抗病毒记忆T细胞对抗靶向的病理性细胞。

双抗药物在肿瘤领域的布局已趋于成熟，但在自免领域，双抗的布局相对较少。首批洞察先机的MNC已率先采取行动。

近年来，随着自免领域进展迅猛，新靶点层出不穷，强生、赛诺菲、罗氏等多家制药巨头均通过布局双抗管线进行产品组合的拓展和疗法迭代，尤其是基于成药性已被验证的CD3、TSLP、白介素系列靶点的双抗产品成为MNC新药研发的焦点。

其中，赛诺菲、默沙东、罗氏选择抢滩CD3双抗。CD3与T细胞的激活密切相关，通过结合CD3和肿瘤相关抗原，能够引导并激活T细胞接近并杀伤肿瘤细胞。目前，全球已获批上市的双抗药物中多以CD3靶点为基础的TCE双抗，适应症包括血液瘤和实体瘤。同时CD3双抗也正在拓展至自免领域。如今CD3双抗已成为MNC在自免领域必须拿下的新战场，未来若能被成功验证，CD3双抗将成为横跨实体瘤、血液瘤和自身免疫三大疾病市场的潜力大药。

与此同时，赛诺菲、辉瑞布局了TSLP双抗。TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是一种新型的与IL-7类似的细胞因子，TSLP靶点已被验证与特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎等多种自免疾病相关。2021年，安进和阿斯利康联合研发的Tezepelumab获批上市，这是目前全球唯一一款获批上市的TSLP单抗，用于治疗重度哮喘。Tezepelumab在上市后，销量迅速攀升，2022年全球销量1.7亿美元，2023年增长至5.7亿美元。Tezepelumab亮眼的商业化表现吸引多家MNC布局TSLP靶点，研发趋势主要聚焦在TSLP双抗以及三抗方面的布局，且多条管线已进入临床中后期。

强生则通过打造具有差异化和互补性的双抗产品组合，以应对多重致病通路的策略。去年5月，手握5款自免王牌产品的强生，以8.5亿美元收购Proteologix公司，囊获其核心产品PX128和PX130，前者是IL-13/TSLP双抗，用于特应性皮炎和哮喘的治疗，目前处于1期临床研究；后者是IL-13/IL-22双抗，用于治疗特应性皮炎，目前处于临床前研究阶段。

自免赛道拥有着广阔的市场空间潜力，根据沙利文数据预测，到2030年全球自身免疫性疾病药物市场规模有望达到1760亿美元，2022～2030年复合年增长率为3.6%，其中中国市场规模2030年有望达到近250亿美元，较2020年实现十倍增长，是全球自免药物的重要增量来源。

自免领域疾病种类繁多，患者规模庞大，临床未被满足的需求巨大，持续为医药行业贡献新的增长潜力。对于面临专利悬崖、增长危机的MNC来说，自免无疑是块值得深耕的沃土。

对于勃林格殷格翰来说，此次与Cue Biopharma的合作，不仅将为其带来具有潜力的自免双抗产品，更将借助Cue Biopharma的技术平台，强化其在自免领域的研发能力。

勃林格殷格翰美国研究机构负责人兼免疫和呼吸系统疾病研究全球负责人Carine Boustany表示：“这项合作代表了勃林格殷格翰在自身免疫和炎症性疾病领域的产品组合的战略扩展。通过利用Cue Biopharma专有的T细胞接合剂平台，公司的目标是在疾病早期为自免患者提供更有效的治疗选择。”

参考资料：

591亿！第一批开悟的MNC——药智网