中国和亚洲的肝脏疾病负担异常沉重，近年来国内有越来越多的公司布局肝病领域，带着创新疗法走向世界舞台。2021年从隐身状态中走出的核酸药物公司科镁联生物（Cargene）是其中之一。科镁联致力于开发全球首创的恢复肝再生能力的创新靶点，拥有处于临床前研究阶段的CG-LR1候选物及一系列针对肝再生创新靶点的管线布局。

CG-LR1是针对抑制肝细胞再生的新靶点，预计将在2024年申报IND，具有First-in-Class潜力，由科镁联科学创始人Torsten Wuestefeld教授开创性的体内功能基因组学平台发现。Torsten Wuestefeld是肝脏再生领域的先行者，致力于通过肝脏再生机制克服肝纤维化。

目前针对晚期肝病的主要治疗手段是肝移植，存在巨大未满足需求，科镁联是少有的以功能性肝脏再生为药物研发方向的公司，结合siRNA没有不成药靶点的特性，科镁联正在展开肝病治疗的新图景。

近期，动脉新医药访谈了科镁联首席执行官何奇志（Kathy He）。

科镁联由致力于在全球范围内创建并孵化生物医药企业的 EVX Ventures 孵化而来。EVX瞄准颠覆性平台技术与新型治疗方式，已相继在中国、美国、新加坡成功孵化出多家企业。

最初，科镁联研发团队位于新加坡，但创新疗法的价值释放需要依赖全球化资源，而全球市场最重要的两个坐标毋庸置疑是中国和美国，因此，科镁联在2022年6月邀请到在中美医药行业有超过20年经验的Kathy He（何奇志）女士加入，成为首席执行官。

Kathy负责过武田制药、默沙东和雅培等MNC的多款重磅药物在美国的研发和市场推广，并拥有中美两地跨境投资、Biotech创业的丰富经历，见证了中国创新药行业发展。随着国内Me-too和Fast-follow的红利逐渐消失，Kathy He认为，回归创新药本质的有源头创新能力的Biotech将成为下一代的引导者，具备独特生物学洞见和siRNA技术平台的科镁联拥有巨大潜力。

科镁联首席执行官何奇志（Kathy He）

“创新药成功的关键有两点，一个就是基于生物学洞见的创新靶点，另一个是干预创新靶点的技术手段。作为没有‘不可成药’靶点的新技术手段，siRNA已被多款上市药所验证。因此，要在此平台上开发出差异化的产品，深厚的生物学洞见就将成为竞争优势。”Kathy He表示。

科镁联开发全新靶点的siRNA产品以及肝外递送平台，目前主要专注于利用再生原理治疗多种肝病，包括脂肪肝及各类肝炎引起的纤维化，肝硬化及肝功能失常。值得一提的是，在利用siRNA技术靶向创新靶点以恢复肝再生能力的领域中，科镁联是一家走在世界前列的先行者。公司期望利用肝再生为功能逐渐丧失的晚期肝病纤维化、肝硬化患者促进肝功能，对于纤维化的NASH患者，则通过其独特的再生机理，达到业界尚未实现的降低甚至逆转纤维化的成果。

这家年轻的公司之所以能迅速起步，和其能将全球人才、技术、产能等方面的资源整合密不可分。首席科学官Yann Chong Tan博士曾是Atreca公司的联合创始人、也是Nuevocor公司的创始人，这位斯坦福大学毕业的连续创业者在生物技术领域拥有丰富经验，也是多项专利的发明人；科学顾问包括麻省理工学院的生物学和生物工程教授、Whitehead生物医学研究所的创始成员Harvey Lodish，新加坡基因组研究所的Torsten Wuestefeld教授，及肝再生领域的奠基人、英国爱丁堡大学的Stuart Forbes教授，和肝纤维化机理的重要发现者美国Mount Sinai医学院的Scott Friedman。这些全球领先的KOL拥有一个共同愿望：成功推出全球第一款增强肝再生的突破性疗法，填补晚期肝病至今无药可治的状况。

科镁联在肝内递送技术上运用了有自己知识产权的的GalNAc技术，结合了其专有的siRNA筛选，修饰及递送平台以及创始团队深厚的生物学洞见，致力于靶点上进行创新，使得其在专利上有更多的发挥空间。据介绍，科镁联的肝内递送还将利用团队在CMC方面的经验和优势，包括在保证有效性和安全性的基础上，使合成更便捷、规模化更容易等。

科镁联拥有自主研发的序列筛选和序列修饰两个不同的平台。其序列筛选平台为OSCAR。沉默基因的选择有成千上万种，通过OSCAR算法，可以迅速找到符合要求的基因，以达到产品TPP。

“只需要几分钟的时间，OSCAR就会生成一系列基因结果，安全性、特异性等具体标准都是可以调整的。”Kathy介绍道，“我们还在不断用新数据来优化OSCAR算法，当数据足够丰富时，OSCAR将被训练为一个AI序列筛选平台。”

科镁联的序列修饰平台为SMoP药效团（pharmacophore），是根据科镁联多年实践经验总结设计的、具有普适性的修饰模式。OSCAR算法生成新核酸序列后，就可以用SMoP设计模式进行修饰，以成为在有效性、安全性等要求都达标的lead profile。OSCAR与SMoP的无缝衔接，再结合其开发平台，形成了科镁联高效的核酸设计与药物研发平台。

此外，突破肝脏以外的靶向递送是众多小核酸Biotech的研究方向，在整个行业肝外递送尚属早期。肝外递送首个成功进入临床的案例是Alnylam的C16平台，专门优化对CNS组织的递送。科镁联基于独有的资源和技术优势，接下来瞄准眼部疾病，在肝外递送方面正进行临床前验证。

“我们和大药厂保持交流和合作，大药厂希望能通过我们的技术平台得到开创性的新产品，或者在肝外递送这些更前沿的领域获取洞见，我们作为Biotech则可以利用大药厂的临床资源与优势进行临床试验。科镁联也和外部临床专家有紧密合作，最终是指向验证创新靶点，并找到最适合的患者群体。”

来自Torsten Wuestefeld教授的体内功能基因组学平台是科镁联核心优势之一、针对抑制肝细胞再生的新靶点CG-LR1的来源。Torsten Wuestefeld教授在再生医学领域深耕多年，曾在2013年率先发表Cell文章通过体内RNAi筛选揭示了MKK4靶点对于肝细胞再生的治疗潜力，其技术平台广受业内认可。

肝修复的原理是产生新的健康肝细胞，以保证肝功能运转，但很多疾病会降低肝细胞再生能力，当肝脏受到损伤但无法及时通过再生而修复时，则会产生肝纤维化，长久纤维化导致肝细胞损伤越来越重，最终造成肝硬化或肝癌。除肝移植外，晚期肝病尚无有效治疗手段。亚洲肝病患者群体庞大，亚洲非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率约29.6%，其中25%的单纯脂肪性肝病患者进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）甚至肝硬化，全球有超过1亿2千万肝硬化患者，而每年1%~4%肝硬化患者可能进展为肝细胞癌（HCC），存在巨大未满足的药物需求。慢性肝病药物研发也一直是难题，以NASH为例，历经四十年的研发黑洞，全球现有超200个NASH新药项目在研，其中有超过100个项目处于临床开发阶段，但尚未有首药获批。

因此，Torsten Wuestefeld教授的独特技术平台结合小核酸在肝细胞递送的高效性，布局晚期肝病成为科镁联的重要策略。

“未来两三年内，科镁联首先要推进已有管线，实现肝再生平台价值。”Kathy介绍，“CG-LR1已做到PCC，目前肝再生平台也产生了一系列其他靶点，公司内部正在评估选定下一个靶点以及适应症范围。”

科镁联近期内将会在国际肝病学术会议公布CG-LR1有效性和安全性数据，与全球各地的公司、医疗机构进行深入交流，吸引更多外部合作。科镁联将继续以小核酸药物实现独有的生物洞见，为病患者带来创新且有效的治疗。