Cell重磅揭秘， RMC-6236的耐药真相：原来癌细胞是这样 “逃脱”的，（附正文）

研究揭示了RAS“分子胶”药物Daraxonrasib的耐药机制。该药物通过结合CYPA蛋白形成复合物，进而抑制活性状态下的RAS蛋白与其下游信号蛋白的结合，从而阻断致癌信号。尽管临床有效，但耐药问题一直存在。通过对40名使用Daraxonrasib后疾病进展的患者样本分析，发现45%的患者出现了RAS信号通路的获得性变异。研究团队利用CRISPR单碱基编辑筛选和体外长期药物诱导构建了耐药模型，并通过多种技术验证这些变异的功能。关键发现包括KRAS Y64位点突变直接削弱药物结合，KRAS Y71H突变改变RAS表面性质，以及激酶失活/低活性BRAF突变等。这些发现为理解Daraxonrasib耐药机制提供了重要线索。