512. Alessio Ciulli团队在《Science》发表关于靶向KRAS突变体的泛KRAS小分子降解剂设计与体内抗肿瘤活性评价的研究

Alessio Ciulli团队在《Science》上发表了一项关于泛KRAS小分子降解剂的研究，该研究旨在开发一种能够高效且广谱地靶向多种KRAS突变体的单一降解剂，以克服现有抑制剂仅针对单一突变位点的局限。通过结构导向设计策略，研究团队利用异双功能降解剂（PROTAC）识别KRAS开关II口袋并招募VHL E3连接酶，诱导突变型KRAS蛋白的泛素化与降解。实验结果显示，先导化合物2在存在KRAS G12D的情况下，展现出极高的三元复合物形成协同性，并在多种KRAS突变细胞系中有效抑制MAPK通路。最终，体内药效学实验确认了该降解策略在肿瘤模型中的显著抗肿瘤效果，为临床转化提供了坚实的药理学依据。这项研究为治疗KRAS突变相关的癌症开辟了新的途径。