光点击蛋白水解靶向嵌合体实现细胞内生成PROTAC实现精确的双重蛋白质降解

苏州大学及其附属医院的研究团队在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了一种新型光控可点击蛋白水解靶向嵌合体（PCPTAC），该技术通过光触发的生物正交连接，在细胞内可控地合成PROTAC，以实现精确的双重蛋白质降解。这种方法解决了现有PROTAC治疗模式中存在的系统性毒性和药代动力学特性差的问题。研究中，作者采用“拆分-光点击”策略，将高分子量的PROTAC拆分为两个较小的前体，并分别配备生物正交反应基团对，促进细胞膜穿透和细胞内PROTAC的生成。他们选择叠氮化物与环张力环炔——二苯并硅杂环庚-4-炔之间的光触发叠氮-炔环加成（photoSPAAC）反应，该反应具有极快的速率、优异的选择性和高产率。实验结果表明，在365 nm紫外光照射下，3分钟内即可完成高效反应，产率超过90%。这一创新方法为开发更安全有效的蛋白质降解药物提供了新的途径。