中国医学科学院肿瘤医院GCP中心办公室负责人唐玉演讲实录：从临床视角看，CGT产品如何看懂并满足临床需求（CGT疗法论坛）

唐玉：特别高兴有机会今天以临床医生的角度跟大家谈谈我们现在在看CGT，特别跟临床价值的事情我们的一些思考和想法，里面不当之处请大家多多体谅。

其实我们会知道所有医药产品最大的特点它不是单纯的商品，为什么它需要有个强的监管，为什么每次不管是价格的调整，不管是进不进医保等等都会受到社会大众的关注。本质上还是因为我们在所有生物医药企业满足企业首先的条件，生存挣钱的基础上，还需要满足怎么样让整个人类活的时间更长、更好健康上的需求。这两个因素都考虑的情况下，我们一直说临床价值，就是因为所有的产品最后的目标还是应该服务到人，服务到患者，真正满足他们的需求。

刚才主持人说现场有很多罕见病的代表，其实我觉得医生站在这儿讲临床价值，可能没有他们讲的更加直接。但是医生的好处是我们作为产品和患者之间的桥梁，我们可能对患者很个体的需求、想法做一个相对科学的归纳，做个相对看到比较多的需求整理。

所以，在这种情况下就像我刚才说的临床价值一直会是我们医药创新的立足之本，在2013年FDA开始提出这样的加速申请指南中提出临床价值导向，可以看到几大监管部门一直在强调，包括国内一直在强调的一件事情。就是我们要从患者的需求出发，从他真正满足市场角度出发考虑，研发什么样的药物，做什么样的市场开展。

在这一系列监管原则和指导需求里，更强调的是聆听患者的声音，关注患者真正想要的东西，让更多患者的意见和患者的直接想法反馈到整个药物研发过程中间来。

但是，其实谈到创新药会面临下一个问题，以前很多时候走仿制也好，走中成药也好，前面有个目标，当我们有个目标的时候就知道药出来匹配到什么样的人群，也许不是最精准的人群，但起码是人家告诉适配的人群。

现在做创新药，特别是今天讲CGT的时候，很重要的问题是没有人在前面给我们指路了。所以，非常早期的产品出来以后，最后真正在临床上对哪些人有用，可能不再前，一是有个靶子向前走，标准这个靶子走就可以做的一件事情。

从这个角度讲，怎么样认识临床价值？不光是既有的基础上要了解患者的需求，听听患者的声音，怎么把握产品的价值和临床上真正需求关联，也成为大家必须要在产品中关注的一个问题。

临床价值说出来特别简单，大家关注的就是这几点，自古以来大家所需要的就是我们希望活的时间更长，我们希望活的更有质量。同时，我们在此过程中，还希望活的更有尊严，或者说我们所采用的帮助提升健康的办法，能够让我们在日常生活中更加方便的使用。可以说为什么GLP1这么火热？一方面它有很好的减肥效果，另外一方面每周一针，甚至再发展下去，一个月一针，半年一针，就可以轻松实现每天跑1h步的效果，显然是能容易被大家接受的。

当医生来看的话我们怎么看待临床价值这件事情？我们考量的是患者有这样的需求，这些需求我们目前有一些解决办法，这个解决办法可能对病人来说已经能够满足他的需要了。但是永远是好中有好，所以如果一个新的产品、新的技术出来，它跟现在对这样需求的治疗方法相比更为有效，或者更为安全，或者使用上更为便捷、更容易推广，在我们看来，这些都是临床价值的体现。

对应到产品上，我们再将临床价值为导向的新药研发的时候，大家要思考这几个问题，一是我们的需求到底是什么，潜在的目标人群所面临的健康问题，他所想解决的健康问题到底是什么。在此基础上，我们需要知道现在对这个问题有什么样的解决方案，这个解决方案能够达成什么样的效果。

所以，我们经常会说这些问题是个对临床需求的理解，我们经常会讲说要倾听患者的声音，要跟医生交流，我们医务工作者能够给大家的是什么？是能够给大家的前两个问题的回答。可以告诉你现在有什么问题，有什么方案，现在的方案我们觉得哪些地方不够好，哪些地方可以再改进。

而跟产品端来讲，可能各位研发的老师需要考量的问题是，我现在手上的武器和现在有的标准治疗相比，它的优势在哪里。当然，我们的优势无非还是刚才说的三个方面，是不是更有效、是不是更安全，或者说在有效性和安全性差不多的情况下，是不是能够提升患者的体验，是不是让患者更好的接受。

后面的这个问题是基于大家对所研发的药物或者研发技术特性的深刻理解，越知道这个产品是有什么样的特征，你越可以和它和标准治疗比，比出它优点的地方。所以我们经常会说没有什么没有用的药，也没有没有用的技术，关键是放在什么合适的技术和场景使用。

怎么知道临床需求？从现状，从医生端获得，要知道未来从产品的特性，来自于研发人员。所以临床价值为导向的来自于临床和研发的两个结合，这个结合不再是像很早之前那样，可能到了三期研究，国内的临床研究机构端来看，之前我们都是承接大的MNC的三期研究，三期研究的时候人家已经把国际上的整个患者需求、临床价值调研的明明白白。可能唯一欠缺的是这样一个药，这样的疾病在中国到底有多大的市场、多大的适应人群，是不是适合中国患者的使用，这部分来听听我们的声音。

后来大家做创新药的时候，这些问题大家都清楚，只不过需要考量的是我们国外的成功产品是不是能够照搬到中国来是适用，因为有人种差异、病种差异、个体喜好度和患者的差异。

但是到真正没有探索过的药物的时候，我们要知道临床上到底需要什么样的产品，在研发过程中，就这一点做不断的修正。所以这时候我们需要的是早期的合作和深度的合作，当然这个合作从临床端来讲，我们的目标或者说对我们提出的要求是，我们需要能够清晰的描述待解决的问题，到底肿瘤病人现在面临的是什么情况，是哪个疾病需要活的更长，哪个疾病活的更好。而对于研发端来说，各位手上有非常多尖端技术、尖端的武器，当我们提出这样问题的时候，其实给你们的挑战是你们需要去考量我们手上的技术，我们手上的产品是不是能够很好的回答医生所提出来的需求。

如果钥匙和锁很完美的契合上，显然就成为问题很完美的解决答案。还是以肿瘤为例，因为我来自肿瘤医院，在肿瘤端可以看到，始终生存是个问题，最新的健康中国行动希望把总体癌症生存率提高到46.6%，这个指标对肿瘤医生来说觉得压力很大了。我们要知道现在实际水平大概是在40%多一点，五年的时间提升5%，并不是非常简单就能解决的事情。但是，46.6%是个很好的数字吗？我们看到半数的患者仍然是存期在五年以下，更不用说后面的患者更缺乏手段。显然在肿瘤领域追求更长的生存仍然是药物研发的第一要务。

PD-1的产品现在已经把整个肿瘤推向了新的治疗阶段，但是我们看到这些数据，在所有现在获批一线治疗的癌种中间，真正有效的大概是什么数据？就是中位生存期不超过一年，大部分在八九个月。大部分患者接受了治疗，缩小的很明显，一半以上的患者8-9个月耐药了，接下来怎么办。坦白说接下来没有很好的办法，因为其实现在的这些一线治疗已经把肿瘤治疗最好的疗法最开始一口气给了。所以现在看到有几个产品正在挑战IO失败后二线治疗，有的上到跟IO的合作对比，有的挑战TKI失败后的后线治疗，这些临床一旦开展，有时候我们不敢外往发通知，病人一知道就进来了。如果能解决这些问题，显然在肿瘤领域会产生非常多重磅的产品，对患者的生存健康产生很大的好处。

除了时间更长以外，第二个更精准。其实肿瘤领域的精准诊疗大概是在2010年左右，当时拜登还是美国的副总统，他在肿瘤治疗的登月计划中强调精准化的个体治疗。这些年发展下来精准治疗是肿瘤领域的基石性的名词，所有的都在谈给到更精准的人群，给到更精准的分期。我们这个是在去年的时候，我们中心当时立项注册药物研究，每年会有100多项。

在里面可以看到所有病人中，大概有1/3都是只纳入特定基因分型，就是说在整个药物中不会在针对全癌种或者每个解剖性的全癌种，而是对基因分型筛选。当我们把1期分掉，大家不知道哪个人群更精确，在二三期以基因为分型纳入的可以做到2/3。

同时，精准诊疗不光是药物研发，精准诊疗也催生了一系列关于人群区分的实验，或者说技术。怎么样才能更好的识别这些人群，找出真正需要接受某种治疗的人群特征，不管是用ctDNA，比如这里展示的基于术后的ctDNA辅助化疗的研究，也可能是基于AI预测模型，甚至是用新的生物技术。但是对于患者来说接受一个对你完全匹配的治疗显然是更有吸引力，也是更能帮助到他的治疗手段。

第三个我们仍然有很多肿瘤患者获得了很好的生存，所以安全问题现在也被提上日程。在整个诊疗期间，以前患者说到了肿瘤治疗期间说我不想治，不想放疗、不想化疗，宁可安静度过余生也不想受罪。怎么样开发安全的药物，或者在整个肿瘤治疗急性期，在这个阶段怎么研发一些能够控制不良反应的药物，其实是现在非常急缺的点。肿瘤的很多辅助用药大家用的没有循证医学的证据，但是为什么还用它？是因为没有更有效的，经过临床实验证明可以帮助到患者的药物，能够帮他们减轻痛苦。

同时，更大的需求是在于现在有很多的肿瘤患者，其实已经获得了长期生存的机会。在欧洲大概在2018年左右他们做的调研结果显示，在欧洲早期乳腺癌患者中，他们死亡原因首位已经不再是乳腺癌，而是心血管疾病。所以这些年有个非常新的领域叫肿瘤心脏病学已经成为了比较新兴但是非常热门的亚专业。

它想处理的问题就是在肿瘤患者中，当它合并有心血管疾病，不管心血管疾病是原来有的还是治疗过程中治疗产生的，怎么处理、怎么识别，怎么早期纠正。在这样的领域，坦白说目前用到的绝大多数技术都是传统心血管领域已经有的技术，甚至比现在的心血管疾病的药物还要更慢一点，因为肿瘤医生不了解。但是，如果有更好的技术能够帮助到这些患者，其实对他们来讲是在健康方面帮助他们解决很大的问题。

回到研发端，刚才我们讲的是临床端有什么样的问题，在研发端就像我说的，我们要关注的是产品的特性，怎么帮助临床解决这些问题。CGT是非常新的领域，它面临很多问题。我列举出来很多，有一些是在实验过程中就会碰到的问题，对于一个新的产品缺乏很好的研究方法。现在传统的基于3+3也好，基于MTD的研发模式，可能未必很好的帮助研发模式。

整个药物评价方面还存在很多问题的时候，我们不能指望监管端写出很明晰的要求告诉我们该怎么样处理这些问题，怎么样更好的体现药物疗效和安全性。同时，CGT药物很大的特色就是它真的很快，跟原来传统的化学药甚至抗体药相比，CGT的治疗对人体整个生理功能的调节更加直接，它的链条更短，反馈来的更快。再加上新一代的生物技术产品本身非常快速的技术迭代，传统的做十年，可能和它整个研发周期，和它的技术迭代周期是完全不可匹配的。

在这个情况下，我们就更凸显了前面讲的这件事情，我们需要更早的把临床价值这件事情考量在CGT药物研发的整个过程当中，从一开头就要想这件事情。这个药物的特性在哪里？它在临床上最适合的或者最可能满足的临床价值是什么。

临床价值这件事情是要相对理性地看待，我们很多科学家有个特点，他在实验室，不管是看文献，不管是跟医生聊天等等，他为产品选择了目标人群。他觉得这个产品一定能够满足这个需求，然后就开始埋着头沿着这个路一直走下去，但事实上对于新药来说，我们的研发更像走进了一片丛林。也许我们远处的光在哪里，但是不知道路到底哪一步该怎么走，只能根据远处的光芒不断向路的方向走去。所以，会说整个临床研发的过程，其实是不断的在产品特性和临床问题之间相互碰撞的过程。当我对产品特性有进一步的了解，我对它能够回答的临床问题可能就会有进一步的清晰界定。这两者之间不断的磨合匹配，最后才能帮助产品找到最适合的临床研发方向。

可以简单的看几个方面，比如说在受试者选择方面，经常想目标人群做一线患者，最好第一个实验到一线患者开。但是实验中大家要知道这件事情永远是风险和安全性的评估。在不同肿瘤中间，它对于安全和疗效评估风险的点是不一样的，对于晚期后线没有标准治疗的癌种，你让他拜佛，他也拜，任何一个有一线希望可能他都会愿意尝试，这时候我们是不太考虑药物带来的风险，我们考虑更多的就是也许有一线希望，他能够获得生存。

在这种患者中，很多人会说在晚期后线看不到疗效，看不到疗效是正常的，但是这些人群中可以帮你积累很多，一个是药物安全性的信息，还有是技术本身是不是可行的信息。在这里我们未必说看到疗效，看到疗效是大家最期望的也是医生最期望的，但是你需要考量的是在这样的人群看不到疗效的时候，我是不是至少能够验证技术上的可行性。

更往前线走的时候，显然从疗效来讲，基本上能够体现疗效的机会是更大的，当然这里也取决于和产品之间的平衡。但是我们需要注意的是，当更早线的患者存在其他标准治疗机会，特别是标准治疗机会可能还可以给他带来不错疗效的时候，你的产品本身的了解就会成为大家非常关注的点。

昨天医生群里还在讨论关于手术的新辅助治疗，大家如果关注治疗领域新辅助治疗是非常新的领域。很多对新辅助的患者本身是可以手术的，就意味着在前面给药的阶段，如果肿瘤控制的很好还可以手术，一切都很完美。但是前面的治疗有效率只有30%、40%，五六十的病人肿瘤都长了，甚至长到没有手术指南。我们就会说让病人错过了接受根治性治疗彻底治愈的机会，这样的时候怎么把握，什么样的产品可以放过去，什么样的产品至少大概率让病人不会耽误了而影响后面的治疗。

CGT有个很大的问题跟传统药物不一样的是，我们在传统药物是不太考虑制备的事情，医生老觉得药物就是放在药房里已经堆好了，想用随时拿来。但是在CGT特别是个性化产品的时候，必须把制备周期考虑进去，多长时间才能制备出来。使用了以后多长时间才能起效，这些都是病人在实际使用会非常关注的点。

我们看到很多个体化的产品，包括CUT，因为临床有很多的。它带来很大的问题是当需要60天的制备期、40天的制备期，这40天怎么办？病人等着吗？对于初诊的肿瘤患者，多等1天都是煎熬。怎么合理的寻找可以接受更长制备期，或者可以接受更长等待的患者，也是个非常重要的考量方向。

在剂量上，传统的选择剂量无非是两个，一是看疗效，起效了觉得这个剂量是OK的。

第二个看毒性，传统化疗药走到DOT肯定不行，肯定退回来到最大的剂量。到CGT领域两个都存在，第一个未必能够到MTD，大部分机制上的差异，并不是传统化疗上的剂量越高疗效越好。这里最佳的治疗看什么？看疗效吗？问题是在于就像我说的，我们未必每个实验都能像看到肿瘤缩小的疗效，特别早期病人中，早期病人中怎么观察技术到底起不起效，怎么做进一步的优化。我们非常依赖转化医学，怎么根据人体内，不管采血、组织，在外周血的分析也好，通过各种线索判断技术首先在人体内能发挥作用，其次剂量和发挥效应之间是有一定关系的，不管关系是线性的，S形的，甚至是各位复杂的存在临界点的。如果能够把这些问题找出来，对于我们接下来的实验设计，解决下一步的临床问题就会产生很大的帮助。

还有一点要考虑和其他技术手段的综合应用，肿瘤的三大传统机制，手术、放疗、化疗，包括介入、消融也是五花八门。不同的技术这么多年体会永远没有一个技术是单打独斗解决问题的。但是怎么让技术之间做更好的配合，特别在不同的肿瘤状态下，比如辅助治疗阶段、新辅助治疗阶段，在晚期肿瘤复合不那么大的时候和晚期肿瘤复合很大的时候，怎么结合，什么方式结合，什么时间点结合，有很多未知的问题需要探讨。现在大家从实验的疗效评估单一性上讲，我们会比较喜欢晚期后线只用一个药物来看，到底这个药物起没起效，这在科学性上或者实验设计上讲得通的。但是当我们真正临床应用的时候，我们要想也许一些更复杂的场景，比如和化疗的联合、放疗的联合、介入的联合等等，可能使这个药物发挥更大的空间。这里不是单一和一个医生聊的事情，也许可能和医生团队的聊，对团队的认识、对治疗的认识，帮助找到最合理的疗效。

不管怎么说所有临床开发策略都是以终为始的开发策略，这个不止对产品研发，从一期到上市也是每个临床实验中间，我们始终需要考量的是，我们在整个临床研发最后希望解决的问题是什么？在每个阶段、每个实验过程中我们希望解决的问题是什么。根据问题才能回答如何科学合理的回答这个问题，同时如何能够尽可能低成本，在操作性更可行的回答这样的问题。

所以，小结一下，临床价值是我们新药研发的终极目标，也是从事生物健康的所有人的目标。我们经常会说当治愈一个患者的时候，给我们的回馈是任何金钱都无法能够相提并论的。临床需求对新药价值的探索伴随这个研发的过程始终，正是因为临床价值的需求伴随始终，所以临床和研发端的紧密结合，两者之间不断的沟通合作，是寻找新药新技术临床价值的关键。

这是我们中心目前的一期研究团队，目前早期研究中心团队也是聚焦在创新技术平台临床转化，聚焦在肿瘤精准诊疗和创新抗肿瘤药物的早期临床。非常欢迎我们共同合作，临床端和研发端开发新的产品贡献自己的力量，谢谢大家！

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