唐颐控股（深圳）有限公司创始人、总裁曹毓琳演讲实录：细胞智能制造与大健康产业（北大医学&北大光华医疗健康产业领航沙龙）

唐颐控股（深圳）有限公司创始人、总裁曹毓琳：我也感谢一下，感谢老师、感谢北大，尤其是感谢刚才两位美丽的师姐，让我的情绪慢慢稳定下来，有点小激动。

我是二期班的学员，分享的话题就是刚才我们的美丽主持人说的《细胞智能制造和未来健康产业》，听起来有点大，但是我讲的都是小事。

从四个方面：第一，行业的背景；第二，到底我们解决了什么问题；第三，解决了这些问题之后的核心商业价值到底在哪里；第四，就是它和未来健康产业的关系。

这是个行业目前的现状，在座的各位如果有人从事或者关注这个行业的话，就可以看到很多场景下大家都是这样做细胞。就是左侧几乎95%以上的实验室、企业都是这么干的。培养箱、培养瓶、离心机、显微镜，这叫手工操作，占了咱们整个行业95%以上。右侧是目前国际上几款比较主流的自动化的细胞制造设备，中间这个比较有代表性就是日本首先推出来，然后右边其实最下角的是做疫苗大规模培养细胞用的，右上角是相对封闭的一个机械臂操作代替了很多人工。所以就是目前行业的现状。

即便是这样，这个自动化程度也不足5%，而且在目前的监管方眼里，还没有被完全接受，去支持细胞药物的开发，主流还是实验室模式下。当前大概已经接近100个干细胞，就是披露的公开消息来看还是这种模式，在艰难的支持国家干细胞药物的发展，这是整个技术的现状。

那整个产业，我们前一段时间和普华永道的同事讨论细胞治疗产业供应链的事情，梳理了一下发现这基础数据还是让我们比较揪心。

第一个就是说工业化的程度从刚才数据上可以看出来，基本上都还是手工操作，所以工业化程度不足5%的，我们的供应链在哪里？就是整个细胞制造它的供应链90%以上都在老外手里，欧美基本上是绝对控制了这个行业的供应链，就是我们可以发现很多实验室报上来的叫做工艺数据用的培养基、培养箱、离心机都是GE、BB、赛诺飞，基本上这几家龙头，所以我们供应链很可悲，这个行业国家大力发展，但是供应链不在我们手里；第二个智能化程度，在我看来不到1%，但是有的人说5%到10%水平。我想分享一下我的看法，用机械臂代替手工操作，如果没有数据的支撑去做过程研究，它其实只是自动化而不叫智能化；第三个就是可及性，可及性其实主要体现的价格和供应链，大家看到中国目前批的CAR-T目前最便宜的也还是将近100万，所以在供应链制造工艺水平良品率不能够得到有效改善的前提下，恐怕这个可及性，一时半会儿难以让老百姓用到。

下面就是说细胞智能制造到底干什么？解决什么问题？所以我想给大家分享一下其实细胞智能制造主要是解决细胞上市需要解决的系统问题。这里面我把它分五个阶段，从科学阶段一直到应用阶段，很有意思，其实干细胞的词根就是Stame（音译），A代表了应用。

左侧这个图是我借的别人的一个图，我觉得有一次听报告的时候，这是博雅集团许晓椿先生用的图，这一张图就留下来，因为目前据我了解的信息，大概4万多家干细胞相关的企业，大家都觉得做细胞很容易这一件事情好像不是很难，有的投资人跟我讲做细胞这么多人在做不是很难的一件事情，但是实际上这张图告诉大家我们从一开始做化学药物小分子到了生物医药大分子，到了细胞药物它的难度用这一张图很有启发性。小分子难度像做铅笔一样，规划程度非常非常高，咱们国家抗生素原料几吨全球供应链最大，发酵工程一下做到几千升、上万升，在今天也不是什么难的事情。第二个生物医药，生物医药无论是抗体还是一些疫苗它其实都是一些大分子，当然还有一些小分子，那它的难度相当于做一把时尚的椅子，我觉得挺好。但是到了做细胞药物时代，这个比喻波音747，因为是人类历史上第一个活的有生命的药物，你把它造出来并不难，你让它活着进入人体还能够有效、安全可控不会导致我们不想看见的一些结果，所以这个难度还是非常难的。

所以要想解决这个系统问题，就必须经科学层面、技术层面、工程层面，以及工业化制造层面和它的应用的适应症。很多我们的科学家创业基本上百分之七八十都是生物背景的科学家想搞一个治疗某某病的细胞药物，但是实际上来讲他对于临床端的场景了解可能是需要和临床医生进行结合的。

所以我说搞研究是以结果为导向，但是搞药物开发，如果不以应用为导向，你搞出来的东西真的不能用，或者说还有很多潜在的风险。

所以我说细胞制造我们其实是想解决从科学到应用，这五个阶段必须克服的问题。到底我们解决了什么问题？我举几个例子，或者说需要解决什么问题。

这个目前是干细胞行业的一个趋势，就是原来手工培养模式，细胞是贴在一个平面的平壁上，这个叫平面培养或2D培养模式。这个培养模式的弊端大家看到了，在一个培养箱里面有多个培养瓶，由于培养箱从上到下、从左到右，它的温度、湿度、空气可能都不一致，所以批内不一致，皮间更难说。

大家想到发酵罐，一个很大的发酵罐，我们在里面养微生物干细胞，哺乳动物的细胞可以在一个容器内把它条件移植，但是遇到干细胞有问题了，什么问题呢？就是它干细胞是必须贴壁生长。就像我们现在CHO、293也需要贴壁生长，如果它没有一个很好的载体，它就不能够实现在一个大容器里面进行3D的培养。

我们当时的时候测试了很多市面上已经商业化的微载体，发现了一个问题。就是现在由于市面上的微载体几乎都是为了拿细胞培养产物，无论是疫苗还是抗体，它其实都是细胞的表达产物，它只管细胞长上去，不管细胞拿下来。而我们不一样，我们一定要细胞活着拿下来，而且高品质的活着进入到人体里。如果微载体只是支持细胞贴壁，而不能温和的方法获取最后的细胞，等于白费。所以我们就反正是挖空心思搞了一个能够让细胞很好的长上去，也能够很容易拿下来的微载体。

还有一个问题，由于药监对于杂质要求很严格，这个微载体不能超过新的杂质和风险，所以它必须按照法规要求，非动物源性，符合药检要求的生物材料。所以，我们这一款目前FDA和中国CDE授权的第一款非动物源性可降解微载体，解决了它大规模扩增，同时也符合法规监管方要求。也就是要想真正搞大规模工业化细胞制造必须解决的起始的工艺问题。

第二个问题，你怎么能够保证它的批规模一致性？即便是把它贴在微载体上，如果你在培养过程中不能对它的培养体系进行很好的控制，恐怕也没戏。所以一定要开展过程工艺研究。

市面上已经有很多反应器，你们的反应器到底和别人反应器有什么好处？我不知道该怎么讲，我其实一开始没有反应器，我先有的过程工艺，我先知道这个细胞它要在一定的时间、一定的容器、一定的条件下它如何长的更好，所以我才需要一个反应器。也就是说市面上反应器一般情况来讲，无论是哪个科学家先卖给你反应器，回去能不能做出来你自己去摸索，而我们是先有工艺，后造反应器。所以我们的反应器其实是跟工艺走，反应器只是实现工艺的一个工具而已。所以，这就是说要想真正的做好细胞智能制造，必须开展充分的过程工艺研究，没有过程数据，不知道该怎么控制，它能够达到最好的质量标准。

所以这张图就是想告诉大家，其实反应器是能够让你的过程工艺在一定的时间、一定的体积、一定的条件下去达成工艺目标，所以它是一个工具。

第三个就是说你怎么能够让它按照工业化的要求实现批量的生产，如果不搞细胞药物，大家可能不关注这个事情。也就是说，从法规的要求，从作为细胞药物安全有效、质量可控的要求，人是最大的风险因素。我们其实让机器学会了我们的工艺，从头到尾让他能够在一个特定的控制条件下，现在叫PAD技术，能够达成我们的生产工艺目标是最理想的，所以我们其实请业界里面做工业化制造、精密制造最好的团队帮我们把开发出来的工艺形成一个完整的解决方案，就是让机器来执行我们经过严格、多次的过程工艺研究数据形成一个支持系统。

这里面最近还是得到了很多支持，首先我们实现它的系统的全国产化，这应该是行业内第一个鸿蒙系统支持下的细胞智能制造解决方案，同时它的数据在鸿蒙数据库也是在这里面，是因为避免了很多开发者对于数据和我们泄露的担忧，同时这一套设备它的国产化程度已经实现了95%以上。

细胞养好了怎么收？在座各位如果不做可能不太关注，但是我们事实上在当前的实验逻辑下基本上都是用离心机来收细胞的。离心机我们做过实验，超过3500转细胞在里面基本上甩晕了，我们叫“脑震荡”。出来之后再想让它贴壁，几乎是不贴的，必须让它再醒醒，苏醒之后再重新贴壁。而贴壁是干细胞一个基本的生物学特性，失去了贴壁能力，未来的归巢几乎没戏。所以，我们一定要想办法保护它的贴壁特性，那就用非离性的方式来收获。这套体系目前是已经有很多团队都在用这样体系尝试收获细胞，但是这样的规模和它的工艺反复验证，我们应该是做的比较早的，现在可以大量的、连续的、批规模的收获细胞。

还有一个，因为一旦实现工业化就带来新的问题。实验室模式下做细胞一袋一袋做，五袋五袋做，十袋十袋做，现在最多可以做二十袋、五十袋，我们都可以用手工加热枪吸来吸去，把它注到里面去。但是，我们工业化条件下，一个批次要做一千只、五千只、一万只，它的问题就来了，那个包装袋不行了，包装的效率不可以了，因为它没办法实现像我们现在水蒸气一样一批可以灌上五千只、一万只，首先那个袋子是润袋，机械动作很难实现。但现在已经有人在去实现，我目前看到的通量有六十袋、二十袋、五袋，但是仍然想实现成千袋、上万袋，必须要改变包材。我们这个细胞平时保存零下196度，现有的包材玻璃瓶是不可以的。在医疗器件中硼硅玻璃卡住了医疗产业的脖子，即便是中硼硅玻璃解决了，它也只能满足-80度的保存，所以必须解决零下190度超低情况下保存细胞生命活性的包材，所以这个我们就找到一个可以耐零下190多度的数量包材，这个目前已经形成了工艺里面的支持的解决方案，其实做细胞药包材是灵魂，你前面好不容易千辛万苦养起来了，最后没有包材，或者你的包材不适合零下196度保存，细胞死了，前功尽弃，而且成本代价都是不低，所以这就是工业化细胞生产级包装、包材是一个很重要的技术。

你把它包完，装进去就是想办法冻起来。就是我们之前在实验室条件下，还有目前产业界领域里面基本上是要往细胞里面加一个DMSO的冻存剂，这个冻存剂它对细胞本身有伤害，因为是渗透性冻存剂，它必须穿透细胞膜把水分置换出来，但是在临床应用的时候，它对我们的血管内壁和骨膜，就是我们体内的结内组织都是有伤害的。我们国家药店到今天为止也没有真正批准的可以大批量静脉运用的DMSO。所以，做科研没问题，做小批量的应用也没问题，但是你要把干细胞药做成成千上万人使用的，药监局就不太愿意接受这个方式。所以必须有一个不用DMSO，也不需要去做程序降温。程序降温目前有一个现状，不知道在座有没有从事细胞药物开发的。现在市面上程序降温仪都是科研版，工业版的很少。而科研版它的通量可能做两个96的冻朋盒（音），基本上差不多，它需要24小时，它没有办法实现工业化的规模放大。所以如果能够把程序降温这个工艺干掉，我们不仅节约了昂贵的程序降温仪，因为现在程序降温仪基本上八九十万，而且中国没有，基本上都是赛诺菲和另外一个欧洲厂家独霸天下，所以我们就要解决不用程序降温、不用DMSO冻存的问题，让细胞能够活的更好又节省成本、提高通量，这是最后一公里。我们做的好、收的好、装的好，存的好，结果到用的时候细胞又死，依然是没有戏，所以我们必须解决到体内的活性保持和有效低成本问题。

因为我们在现实中遇到很多经常有人问我的问题，说细胞到体内之后到底去哪儿？其实在科学上叫迁移和归巢，但是迁移归巢不是我们控制的，到体内依据自身的生物特性和停留的环境去迁徙和归巢。我们要想它就去一个地方怎么办？比如说RMP，就是这个纳米自治体在核酸疫苗，MR疫苗大放异彩，它其实就是一个底层介质，我们其实可以在这个细胞表面穿上一层外衣，做个底层介质，再修饰一些生物学信号，它就可以定向归巢到我们想要去的地方。所以，最后一公里就是在体内的安全递送。

这些问题的解决实际上我们从对科学问题的认知一直到应用，能够把细胞药物满足监管方要求的安全有效、可控，低成本、高通量，所以这是一个工业化制造的一个模式。

它其实有一个核心就是刚才说了，如果我们只是用机械臂代替了人手，没有过程数据，它其实没有办法进行下一次的优化。所以我们要想办法，一方面是满足监管方要求的数据溯源性，就是它要求全程可追溯，还要满足监管方对于质量追责的要求，包括我们怎么样能够拿到整个全过程的生物学数据，就是工艺工程数据，所以它就要有一套完整的系统。

所以在前面这一系列的问题解决，才能够真正实现细胞的工业化生产，所以我和我的团队大概干了十多年，反正逢山开路、遇水架桥，凡是买不到的我就自己干，我们很辛苦干的这么多年终于把问题，到目前为止我仍然不能说我们已经做的非常完美，暂且是细胞工业化制造的1.0版。我觉得是目前可以面向的。

因此，国家也还是认可了我们，中国产业促进会组织了60多个专家，觉得我们这个还是做的不错，给了我们一个省部级的一等奖。同时也是经过层层筛选，就是入选强生全球供应链的这么一个体系。应该说目前为止可能我们是第一个经过强生严格的筛选，进入它的全球生物制药供应链解决方案。所以这是整个的细胞智能制造。

老师给我的命题，细胞智能制造到底能干啥？所以我就必须汇报汇报到底能干啥。所以最后一个模块就是医疗产业。首先还是立足于我们的本业，我们做细胞智能制造其实还是有一点责任和使命感，我们希望为中国的细胞药物能够快速、高质量的上市做一点我们的贡献。

细胞智能制造它其实不是一个简单的装备、试剂、耗材的组合，它是一套严密的逻辑体系，是现在细胞药物生产方式，它是一个变革。就是把原来手工实验室东家的培养箱，李家的培养基，西家的微载体组合一下，不是。它应该是在严密的科学设计的前提下，形成的一个新的细胞药物的生产方式。我们得告诉监管方，每一个细节你都可以放心批我，我们告诉医生，他所关注的所有的风险也能够说出一个所以然来。也得告诉你的消费者或者患者，因此而可以获益。因为细胞药物批发，全球药物批发都是以患者获益为终点，所以这是细胞药物审批的基本原则，所以它是一套完整的体系。

我们做这一套体系的目标是什么？就是在这体系支持下，我们希望能够提升中国细胞制造的国际化水平，美国在2016年的时候发了一个《面向2025大规模工业化低成本细胞制造路线图》。2017和2019经过两次的修订，已经变成了美国国家战略，就是美国的生物制造战略，以前是学会提出的，现在已经变成了美国国家的战略，所以美国试图在细胞制造这个领域里面，希望进一步卡住中国人的脖子，坦率地说我们买美国的很多东西都已经不卖给我们了，逼着我们自己干。所以我们自己努力，把中国的细胞治疗、产品的制造模式能够有所提升。

第二个就是说我们一旦实现了这个目标，对中国目前整个生物经济时代，尤其是以细胞制造为基础的生物经济，其实细胞制造在整个生物产业里面到处都是，无论是做疫苗、抗体的，还有刚才我们师姐分享的药物评价，它其实几乎涵盖了生物经济里面各个领域，但是供应链不在。我觉得从现象来看和芯片的卡脖子相比，我觉得我们身在其中我觉得更可怕，芯片卡脖子，大不了大家都用3G打电话，慢一点无所谓，全世界那么多国家还用3G、4G，但是这玩意儿如果真卡到脖子，可能我们目前很多投资机构投到细胞公司里面的钱都打水漂了。我们的科研机构细胞药物的开发也可能因此而关门，高校、医院、商业公司，没有供应链了就没戏，这是第一个。

第二个我有很多朋友，因为某一个重要物料的改变，结果就公司关门，为什么？因为在药物开发方向上，重要原料、物料的改变，被称为重大工艺变更，你重新做就重来，所以这个很可怕。尤其关键物料被中断，那可能你的工艺开发就要重新走过一遍，时间成本和金钱成本很高，风险也会加大。所以，供应链的解决对我们整个细胞药物开发的安全性、可靠性我觉得都是非常重要。

再一个，如果我们不能形成自己的自主工艺，那未来的创新其实就是个0，为什么这么讲呢？生物医药里面讲究跟随的比较多，创新的很少。我们现在批的CAR-T、靶点，连靶点发布了暂且不说，如果我们未来工艺体系不是自己的，有什么意思？每个公司、实验室、SOP，里面的所有规程都是设备是人家厂家说明书写的，培养基是厂家说明书写的，最后形成自己的SOP，这难道是自主工艺吗？所以我不觉得，你不解决供应链的问题，底层的核心技术掌握在自己手里面，工艺也不是自己的，都是厂家说明书拼起来的。

有些实验室说我有绝招，无非是经验上的总结和提升。所以我不认为没有供应链就能够形成自主工艺，还是要把细胞智能制造的供应链体系掌握在我们手里面，才能真正形成细胞药物的原始创新。

下面就是我们做的一些东西，因为有了这样的能力之后就可以做好多事情，这还是说所谓的未来健康产业，我这里面举一个简单的例子。

神州细胞很多人听过，股票也是很火，它有一个产品就是细胞株，刚才师姐做的模式动物，它是在细胞水平、模式细胞去开展早期的药物筛选。但是这些到目前为止，其实基本上要么是动物细胞，要么是肿瘤细胞系，而人的真的很少。所以我认为，当我们解决了这种工业化细胞制造的时候，把大量、稳定的人源细胞能够变成CHO、293等等一系列的细胞系的时候，我觉得可能会产生新的巨头。所以我们发展了一批稳定生产和批量生产的细胞株、细胞系。

工程化的细胞，工程化细胞之后其实就是CHO在全国每年都是几十吨几十吨的，未来工程化的细胞还是有机会，可以在人源细胞水平上为生物经济提供更多的产业的应用场景。

这是一些最近比较火爆的外泌体，一个是天然外泌体、一个是工程外泌体，这都是工业制造的能力使原来很多的不可能变成可能，为什么？就是它的稳定性和批规模的问题，因为太贵。现在市场上有很多化妆品公司用外泌体做化妆品。坦率地说，真的做一亿张面膜用外泌体那一张面膜没有500块买不到。因为现在的成本很高，根本就没有实现工业化的能力，怎么可能到处都是外泌体的面膜？只有工业化生产能力解决了，现在的外泌体在实验室里面用120万的设备，要提够做100张面膜的外泌体至少在16-24个小时。所以，外泌体产业化依赖细胞工业化制造水平的提升。

这些是一些组织工程的产品，就是我们同学里面其实已经开始做芯机贴片（音译），其实细胞制造能力的解决，让细胞的应用场景可以打开很多，再结合现在的生物材料变成组织工程产品，这一个行业大家可做的事情应该是非常非常多的，就是微针、喷雾等等都是原创性的技术产品。

这个就是我们最近做的一个新的应用场景，就是大家都知道干细胞可以治病，可以解决健康问题，也可以解决美丽和衰老的问题，但是事实上来讲干细胞作为医药评价工具是被越来越多的科学家和产业界所关注。这个是我们和北京中医药大学联合拿的一个国家医学产教融合创新平台项目，国家给了不少钱，让我们干嘛？就让我们用干细胞诱导分化，类器官和血管化的器官，就复杂器官，解决类器官没有血管和神经支配的问题。这个和我们刚才师姐动物模型有一点点（类似），既有重叠的地方，也有不一样的地方。其实我们的目标是干掉模式动物，最终用人的复杂器官来替代猴子、替代老鼠、替代兔子来去做药物筛选和评价。这些都是在中医的有效分子环境下去做的诱导分化，这个还是很有意思的。

这个就是它的应用场景，就当我们把很多不同的器官用干细胞诱导分化之后，去筛选N种不同的中药，到底中药是一个什么样的机理机制？所以当时拿这项目领导给了一句话，你们要用现代科学技术讲述中医经典故事，这就是它的一个应用。我们目前还是做了很多应用场景。

左侧文章是把干细胞同步诱导成肝胆，来去做一些药物的评价和目前移植的动物实验，数据还是非常不错的。

另外分享的就是生活中大家比较关注的，当我们实现了细胞工业化制造以后，就是它的应用场景会打开很多。比如说现在脱发很严重，我们把细胞的外泌体大规模之后可以做成脱发的产品还是不错。这个和我们协和的团队已经做了200多例的临床试验，协和医院的团队已经在做滴眼液，打算做成雾化、滴眼，改善视疲劳，尤其现在是无论男女老少每天都在手机屏幕面前花了大量的时间，结果干眼症爆发，很多干眼症用这个效果还是非常不错的。

这是睡眠的各种应用场景，口腔健康、骨关节、女性生殖道的。这就感谢一下北大，我能进入这行业是北大郭应落（音译）老院士给我们引导的方向，让我们来去进入这个领域里面。

最后，其实它最大的价值还是在药上，就是我们能解决健康和疾病的问题，才是细胞智能制造它的核心价值。所以我们希望能够把细胞智能制造做好，然后为生物经济提供我们力所能及的一个赋能服务。因为它涵盖了医、食、美、安各个领域，有那么多场景都等待着细胞的工业化能力的提升，能够解决原来手工培养大家对它的顾虑、担忧、成本不可及等等，所以我想在座的各位如果有人愿意围绕着细胞智能制造上下游，以及应用场景进行开发，我们可以会后进行多做一些交流。

再一次感谢老师的邀请，谢谢。

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