血小板反应蛋白-4缺失不会加剧β-肌聚糖缺陷和层粘连蛋白α2链缺陷小鼠的肌营养不良-动脉网

Thrombospondin-4 deletion does not exacerbate muscular dystrophy in β-sarcoglycan-deficient and laminin α2 chain-deficient mice

Nature 等信源发布 2024-06-26 02:49

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AbstractMuscular dystrophy is a group of genetic disorders that lead to muscle wasting and loss of muscle function. Identifying genetic modifiers that alleviate symptoms or enhance the severity of a primary disease helps to understand mechanisms behind disease pathology and facilitates discovery of molecular targets for therapy.

摘要肌营养不良症是一组导致肌肉萎缩和肌肉功能丧失的遗传性疾病。鉴定减轻症状或增强原发性疾病严重程度的遗传修饰剂有助于了解疾病病理背后的机制，并有助于发现治疗的分子靶标。

Several muscular dystrophies are caused by genetic defects in the components of the dystrophin-glycoprotein adhesion complex (DGC). Thrombospondin-4 overexpression has been shown to mitigate dystrophic disease in mouse models for Duchenne muscular dystrophy (dystrophin deficiency) and limb-girdle muscular dystrophy type 2F (LGMD2F, δ-sarcoglycan deficiency), while deletion of the thrombospondin-4 gene exacerbated the diseases.

几种肌营养不良症是由肌营养不良蛋白糖蛋白粘附复合物（DGC）成分的遗传缺陷引起的。在Duchenne型肌营养不良症（肌营养不良蛋白缺乏症）和2F型肢带型肌营养不良症（LGMD2F，δ-糖聚糖缺乏症）的小鼠模型中，血小板反应蛋白-4的过表达已被证明可以减轻营养不良疾病，而血小板反应蛋白-4基因的缺失加剧了疾病。

Hence, thrombospondin-4 has been considered a candidate molecule for therapy of muscular dystrophies involving the DGC. We have investigated whether thrombospondin-4 could act as a genetic modifier for other DGC-associated diseases: limb-girdle muscular dystrophy type 2E (LGMD2E, β-sarcoglycan deficiency) and laminin α2 chain-deficient muscular dystrophy (LAMA2-RD).

因此，血小板反应蛋白-4被认为是治疗涉及DGC的肌营养不良症的候选分子。我们已经研究了血小板反应蛋白-4是否可以作为其他DGC相关疾病的遗传修饰因子：2E型肢带型肌营养不良症（LGMD2E，β-糖聚糖缺乏症）和层粘连蛋白α2链缺陷型肌营养不良症（LAMA2-RD）。

Deletion of the thrombospondin-4 gene in mouse models for LGMD2E and LAMA2-RD, respectively, did not result in worsening of the dystrophic phenotype. Loss of thrombospondin-4 did not enhance sarcolemma damage and did not impair trafficking of transmembrane receptors integrin α7β1 and dystroglycan in double knockout muscles.

LGMD2E和LAMA2-RD小鼠模型中血小板反应蛋白-4基因的缺失分别不会导致营养不良表型的恶化。血小板反应蛋白-4的缺失不会增强肌膜损伤，也不会损害双敲除肌肉中跨膜受体整合素α7β1和肌营养不良蛋白聚糖的运输。

Our results suggest that thrombospondin-4 might not be a relevant therapeutic target for all muscular dystrophies involving the DGC. This data also demonstrates that molecular pathology between very similar diseases like LGMD2E and 2F can differ significantly..

我们的研究结果表明，血小板反应蛋白-4可能不是所有涉及DGC的肌营养不良症的相关治疗靶点。该数据还表明，LGMD2E和2F等非常相似的疾病之间的分子病理学可能存在显着差异。。

IntroductionMuscular dystrophy is a heterogeneous group of degenerative inherited disorders that lead to muscle function failure. Progressive muscle wasting, often starting from a young age, results in compromised mobility, breathing difficulties and feeding complications1. To this end, mutations in more than 60 genes have been implicated to cause muscular dystrophy, giving rise to broad clinical spectra of the disease2.

简介肌营养不良症是一组异质性退行性遗传疾病，导致肌肉功能衰竭。进行性肌肉消瘦通常从年轻开始，导致行动不便，呼吸困难和喂养并发症1。为此，有60多个基因的突变被认为会导致肌肉萎缩症，从而导致该疾病的广泛临床范围2。

Although U.S. Food and Drug Administration has approved the first gene therapy for some patients with Duchenne muscular dystrophy3, currently there are no specific cures available to these severe and complex disorders. Development of therapy is hindered by the fact that most muscular dystrophy subtypes are rare diseases2.The connection between the cytoskeleton, transmembrane receptor complexes and the extracellular matrix is important for muscle homeostasis and function.

尽管美国食品和药物管理局已批准对一些杜兴氏肌营养不良症患者进行首次基因治疗3，但目前尚无针对这些严重而复杂疾病的特异性治疗方法。大多数肌营养不良亚型是罕见疾病，这一事实阻碍了治疗的发展。细胞骨架，跨膜受体复合物和细胞外基质之间的联系对于肌肉稳态和功能很重要。

This is underscored by the fact that some muscular dystrophy variants are caused by mutations in genes that are a part of attachment networks4. The dystrophin-glycoprotein complex (DGC) constitutes a major adhesion complex in skeletal muscle. It is composed of intracellular components dystrophin, syntrophins and α-dystrobrevin that link cytoskeleton with transmembrane proteins dystroglycan (α- and β), sarcoglycans (α-, β-, δ-, γ- and ζ) and sarcospan4,5.

一些肌肉萎缩症变异是由作为附着网络一部分的基因突变引起的，这一事实突显了这一点4。肌营养不良蛋白糖蛋白复合物（DGC）构成骨骼肌中的主要粘附复合物。它由细胞内成分肌营养不良蛋白，syntrophins和α-dystrobrevin组成，它们将细胞骨架与跨膜蛋白dystroglycan（α-和β），肌聚糖（α-，β-，δ-，γ-和ζ）和肌聚糖4,5联系起来。

α-dystroglycan binds to several extracellular matrix ligands, including the laminin α2 subunit of the laminin-211 heterotrimer6,7.Mutations in the genes encoding the components of the DGC and the DGC ligand laminin α2 give rise to following muscle diseases: Duchenne/Becker muscular dystrophy (dystrophin mutation); limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) type 2D, 2E, 2F and 2C (also called sarcoglycanopathies, caused by mutations in α-, β-.

α-肌营养不良蛋白聚糖与几种细胞外基质配体结合，包括层粘连蛋白211异源三聚体的层粘连蛋白α2亚基6,7。编码DGC和DGC配体层粘连蛋白α2成分的基因突变会引起以下肌肉疾病：杜兴氏/贝克尔肌营养不良症（肌营养不良蛋白突变）；2D，2E，2F和2C型肢带型肌营养不良症（LGMD）（也称为肌聚糖病，由α-，β-突变引起）。

Data availability

数据可用性

The datasets generated and analyzed during the current study are available from the corresponding author on reasonable request.

在当前研究期间生成和分析的数据集可根据合理的要求从通讯作者处获得。

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Download referencesAcknowledgementsThis work was supported by the Swedish Research Council, Region Skåne, the Crafoord Foundation, Greta and Johan Kock Foundation and Österlund Foundation. We thank Dr Catarina Rippe and Dr Karl Swärd for Thbs4 KO mice and Dr Oksana Zaushitsyna for technical assistance.

下载参考文献致谢这项工作得到了瑞典研究委员会，Skåne地区，Crafoord基金会，Greta和Johan Kock基金会以及Österlund基金会的支持。我们感谢Catarina Rippe博士和Karl Swärd博士提供的Thbs4 KO小鼠和Oksana Zaushitsyna博士的技术援助。

We also would like to thank Dr Johan Holmberg and Dr Francesca Sciandra for critical reading of the manuscript. KIG would like to thank Dr Madeleine Durbeej for support.FundingOpen access funding provided by Lund University.Author informationAuthors and AffiliationsMuscle Biology Unit, Department of Experimental Medical Science, Lund University, BMC C12, 221 84, Lund, SwedenPaula Zarén & Kinga I.

我们还要感谢Johan Holmberg博士和Francesca Sciandra博士对稿件的批判性阅读。KIG要感谢Madeleine Durbeej博士的支持。基金隆德大学提供的开放获取资金。作者信息作者和附属机构隆德大学实验医学系生物学系，BMC C122184，隆德，斯维登保拉·扎伦和金加I。

GawlikAuthorsPaula ZarénView author publicationsYou can also search for this author in.

GawlikauthorspaulazarénView作者出版物您也可以在中搜索该作者。

PubMed Google ScholarKinga I. GawlikView author publicationsYou can also search for this author in

PubMed Google ScholarKinga I.GawlikView作者出版物您也可以在

PubMed Google ScholarContributionsKIG conceived and designed the study. PZ and KIG performed experiments, analyzed the data, generated figures, and wrote the manuscript. The authors approved the submitted version of the manuscript.Corresponding authorCorrespondence to

PubMed Google ScholarContributionsKIG构思并设计了这项研究。PZ和KIG进行了实验，分析了数据，生成了数字，并撰写了手稿。作者批准了稿件的提交版本。对应作者对应

Kinga I. Gawlik.Ethics declarations

金加·I·高利克。道德宣言

Competing interests

相互竞争的利益

The authors declare no competing interests.

作者声明没有利益冲突。

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Reprints and permissionsAbout this articleCite this articleZarén, P., Gawlik, K.I. Thrombospondin-4 deletion does not exacerbate muscular dystrophy in β-sarcoglycan-deficient and laminin α2 chain-deficient mice.

转载和许可本文引用本文Zarén，P.，Gawlik，K.I。血小板反应蛋白-4缺失不会加剧β-糖聚糖缺陷和层粘连蛋白α2链缺陷小鼠的肌营养不良。

Sci Rep 14, 14757 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-65473-8Download citationReceived: 26 February 2024Accepted: 20 June 2024Published: 26 June 2024DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-65473-8Share this articleAnyone you share the following link with will be able to read this content:Get shareable linkSorry, a shareable link is not currently available for this article.Copy to clipboard.

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