Nature：用单细胞分辨率的统计推断揭示基因功能-动脉网

Nature：Revealing gene function with statistical inference at single-cell resolution

Nature 等信源发布 2024-07-01 08:13

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AbstractSingle-cell and spatial molecular profiling assays have shown large gains in sensitivity, resolution and throughput. Applying these technologies to specimens from human and model organisms promises to comprehensively catalogue cell types, reveal their lineage origins in development and discern their contributions to disease pathogenesis.

。将这些技术应用于人类和模式生物的标本有望全面分类细胞类型，揭示其在发育中的谱系起源，并辨别其对疾病发病机理的贡献。

Moreover, rapidly dropping costs have made well-controlled perturbation experiments and cohort studies widely accessible, illuminating mechanisms that give rise to phenotypes at the scale of the cell, the tissue and the whole organism. Interpreting the coming flood of single-cell data, much of which will be spatially resolved, will place a tremendous burden on existing computational pipelines.

此外，快速下降的成本使得控制良好的扰动实验和队列研究得到了广泛的应用，阐明了在细胞，组织和整个生物体的规模上产生表型的机制。解释即将到来的单细胞数据洪水，其中大部分将在空间上解决，将给现有的计算管道带来巨大负担。

However, statistical concepts, models, tools and algorithms can be repurposed to solve problems now arising in genetic and molecular biology studies of development and disease. Here, I review how the questions that recent technological innovations promise to answer can be addressed by the major classes of statistical tools..

然而，可以重新利用统计概念，模型，工具和算法来解决目前在发育和疾病的遗传和分子生物学研究中出现的问题。在这里，我回顾了主要类别的统计工具如何解决最近的技术创新有望回答的问题。。

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Fig. 1: Regression analysis at single-cell resolution isolates cell types and genes central to pathobiology.Fig. 2: Statistical models of gene expression aim to quantify relative contributions of regulatory DNA sequence, proteins and signals to a gene’s mRNA and protein output.Fig. 3: Identifying molecular mediators of cell–cell interaction with spatial statistics.Fig.

图1：单细胞分辨率的回归分析分离出病理生物学中心的细胞类型和基因。图2：基因表达的统计模型旨在量化调控DNA序列，蛋白质和信号对基因mRNA和蛋白质输出的相对贡献。图3：用空间统计学鉴定细胞间相互作用的分子介质。图。

4: Statistical inference of cell lineage relationships during development using molecular recorders.Fig. 5: Analysing conditional dependence relationships between genes and other experimental factors in single-cell data can reveal regulatory interactions between them.Fig. 6: Forecasting cell fates, states and phenotypes..

4：使用分子记录仪在发育过程中统计推断细胞谱系关系。。图6：预测细胞命运，状态和表型。。

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Dixit，A。等人。Perpurt-seq：用可扩展的单细胞rna谱分析合并的遗传筛选来解剖分子回路。细胞1671853-1866.e17（2016）。文章

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谷歌学者

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Jaitin，D.A。等人通过将crispr合并筛选与单细胞RNA-seq连接来解剖免疫回路。细胞1671883-1896.e15（2016）。文章

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Diggle，P。时间序列：生物统计学简介257（牛津大学出版社，1990）。Boukouvalas，A.，Hensman，J。＆Rattray，M。BGP：通过分支高斯过程从单细胞数据中识别基因特异性分支动力学。基因组生物学。19,65（2018）。文章

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Kamimoto, K. et al. Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation. Nature 614, 742–751 (2023). This paper introduces CellOracle, an algorithm for forecasting the effects of genetic perturbations on cell fates in developmental or reprogramming contexts.Article .

Kamimoto，K。等人。通过网络推断和计算机基因扰动剖析细胞身份。自然614742-751（2023）。本文介绍了CellOracle，一种在发育或重编程环境中预测遗传扰动对细胞命运影响的算法。文章。

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Lotfollahi, M., Wolf, F. A. & Theis, F. J. scGen predicts single-cell perturbation responses. Nat. Methods 16, 715–721 (2019). This paper explores the potential of variational autoencoders for making predictions about the future behaviour of individual cells after genetic perturbations.Article .

Lotfollahi，M.，Wolf，F.A。＆Theis，F.J。scGen预测单细胞扰动响应。自然方法16715-721（2019）。本文探讨了变分自动编码器在预测遗传扰动后单个细胞未来行为方面的潜力。文章。

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Theodoris，C.V。等人。迁移学习可以在网络生物学中进行预测。自然618616-624（2023）。本文介绍了Geneformer，一种由人类细胞图谱构建的基因调控的“基础模型”，并证明了它在解决人类遗传学中的各种问题方面的多功能性。文章。

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Cui，H.等人。scGPT：使用生成人工智能方法建立单细胞多组学的基础模型https://doi.org/10.1038/s41592-024-02201-0（2024年）。Novakovsky，G.，Dexter，N.，Libbrecht，M.W.，Wasserman，W.W。＆Mostafavi，S。通过可解释的人工智能从深度学习中获得遗传学见解。

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Macosko，E.Z.等人。使用纳升液滴对单个细胞进行高度平行的全基因组表达谱分析。细胞1611202-1214（2015）。文章

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Lareau，C.A。等人。基于液滴的大规模单细胞染色质可及性组合索引。美国国家生物技术公司。37916-924（2019）。文章

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O'Huallachane，M.等人。通过分裂池合成对蛋白质和RNA进行超高通量单细胞分析。Commun公司。生物学杂志3213（2020）。文章

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Blair，J.D.等人，《Phospho-seq：单细胞内蛋白质动力学的综合多模式分析》。bioRxiv预印本https://doi.org/10.1101/2023.03.27.534442。Liscovitch-Brauer，N。等人。用可扩展的单细胞CRISPR筛选分析染色质可及性的遗传决定因素。

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Chen，K.H.，Boettiger，A.N.，Moffitt，J.R.，Wang，S。＆Zhuang，X。单细胞中的空间分辨，高度多重RNA分析。科学348，aaa6090（2015）。文章

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Ståhl，P.L.等人。通过空间转录组学可视化和分析组织切片中的基因表达。科学353,78-82（2016）。文章

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。细胞174968-981.e15（2018）。文章

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Ludwig，L.S.等人。通过线粒体突变和单细胞基因组学实现人类谱系追踪。细胞1761325-1339.e22（2019）。文章

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Forrow，A。＆Schiebinger，G。LineageOT是谱系追踪和轨迹推断的统一框架。国家公社。124940（2021年）。文章

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Biddy，B.A.等人。直接重编程中谱系和身份的单细胞定位。自然564219-224（2018）。文章

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Weinreb, C., Rodriguez-Fraticelli, A., Camargo, F. D. & Klein, A. M. Lineage tracing on transcriptional landscapes links state to fate during differentiation. Science 367, eaaw3381 (2020).Article

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谷歌学者

Frieda, K. L. et al. Synthetic recording and in situ readout of lineage information in single cells. Nature 541, 107–111 (2016).Article

Frieda，K.L.等人。单细胞谱系信息的合成记录和原位读出。自然541107-111（2016）。文章

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谷歌学者

Choi, J. et al. A time-resolved, multi-symbol molecular recorder via sequential genome editing. Nature 608, 98–107 (2022).Article

Choi，J.等人。通过顺序基因组编辑的时间分辨多符号分子记录器。自然608,98-107（2022）。文章

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谷歌学者

Chen, W. et al. Multiplex genomic recording of enhancer and signal transduction activity in mammalian cells. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.11.05.467434 (2021).Download referencesAcknowledgementsThe author is grateful to D. Kimelman, and members of their own laboratory for critical feedback on the manuscript.

Chen，W。等人。哺乳动物细胞中增强子和信号转导活性的多重基因组记录。bioRxiv预印本https://doi.org/10.1101/2021.11.05.467434（2021年）。下载参考文献致谢作者感谢D.Kimelman及其实验室成员对手稿的批判性反馈。

The author’s work is supported by grants from the Paul G. Allen Frontiers Group, the Chan Zuckerberg Initiative, and the National Institutes of Health (UM1HG011586, 1R01HG010632, RC2DK114777 and R01HG012761). The author’s work is also supported by the Seattle Hub for Synthetic Biology, a collaboration between the Allen Institute, the Chan Zuckerberg Initiative (award number CZIF2023-008738) and the University of Washington.Author informationAuthors and AffiliationsDepartment of Genome Sciences, University of Washington, Seattle, WA, USACole TrapnellBrotman Baty Institute for Precision Medicine, University of Washington, Seattle, WA, USACole TrapnellAllen Discovery Center for Cell Lineage Tracing, Seattle, WA, USACole TrapnellSeattle Hub for Synthetic Biology, Seattle, WA, USACole TrapnellAuthorsCole TrapnellView author publicationsYou can also search for this author in.

作者的工作得到了Paul G.Allen Frontiers Group，Chan Zuckerberg Initiative和National Institutes of Health（UM1HG011586、1R01HG010632，RC2DK114777和R01HG012761）的资助。作者的工作也得到了西雅图合成生物学中心的支持，该中心是艾伦研究所，陈扎克伯格倡议（奖项编号CZIF2023-008738）和华盛顿大学之间的合作。作者信息作者和附属机构华盛顿大学西雅图分校基因组科学系，华盛顿大学西雅图分校USACole TrapnellBrotman Baty精准医学研究所，华盛顿大学西雅图分校，USACole TrapnellAllen细胞谱系追踪发现中心，华盛顿州西雅图，USACole TrapnellAllen西雅图合成生物学中心，华盛顿州西雅图，USACole TRAPNELLATHORSCOLE TrapnellView作者出版物您也可以在中搜索这位作者。

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Cole Trapnell.Ethics declarations

科尔·特拉普内尔。道德宣言

Competing interests

相互竞争的利益

C.T. is a scientific advisory board member, consultant and/or co-founder of Algen Biotechnologies, Altius Therapeutics and Scale Biosciences.

C、 T.是Algen Biotechnologies、Altius Therapeutics和Scale Biosciences的科学顾问委员会成员、顾问和/或联合创始人。

Peer review

同行评审

Peer review information

同行评审信息

Nature Reviews Genetics thanks Vijay G. Sankaran, and the other, anonymous, reviewer(s) for their contribution to the peer review of this work.

《自然评论》遗传学感谢Vijay G.Sankaran和另一位匿名审稿人对这项工作的同行评审做出的贡献。

Additional informationPublisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.Related linksHuman Cell Atlas: https://www.humancellatlas.org/Model organism atlases: https://descartes.brotmanbaty.org/GlossaryAkaike information criterion.

Additional informationPublisher的注释Springer Nature在已发布的地图和机构隶属关系中的管辖权主张方面保持中立。相关链接舒曼细胞图谱：https://www.humancellatlas.org/Model生物地图集：https://descartes.brotmanbaty.org/GlossaryAkaike信息标准。

Weighs the explanatory value of a model against its complexity (in terms of parameters that must be estimated from data).

权衡模型的解释价值与其复杂性（就必须从数据中估计的参数而言）。

Attention network

注意力网络

A neural network that focuses training on parts of a larger problem, then composes those parts into an overall solution: can be trained in a semi-supervised or self-supervised manner, scaling to massive datasets; useful for modelling context in complex biological tasks such as predicting protein structure from sequence..

一种神经网络，将训练重点放在较大问题的一部分，然后将这些部分组合成一个整体解决方案：可以以半监督或自我监督的方式进行训练，扩展到海量数据集；用于模拟复杂生物学任务中的上下文，例如从序列预测蛋白质结构。。

Autoregressive model

自回归模型

A model that treats the past and current output of a process as input for predicting its future output, broadly useful in time series analysis and forecasting (for example, in financial markets).

将过程的过去和当前输出作为预测其未来输出的输入的模型，在时间序列分析和预测（例如，在金融市场中）中广泛使用。

Bayesian network

贝叶斯网络

A type of graphical model that captures the direction of dependencies between input variables, facilitating causal inference.

一种图形模型，用于捕捉输入变量之间依赖关系的方向，从而促进因果推断。

Coalescent theory

溯祖理论

A model of how alleles sampled from a population may have arisen from a common ancestor, with numerous applications in population genetics; potentially repurposable to model cell lineages.

从群体中取样的等位基因如何来自共同祖先的模型，在群体遗传学中有许多应用；可能可用于模拟细胞谱系。

Data thinning

数据细化

Avoids circular reasoning when testing for differences between cell clusters defined from single-cell data.

在测试从单细胞数据定义的细胞簇之间的差异时，避免了循环推理。

Deep learning

Machine learning methods that use layers of interconnected artificial neural networks to automatically discover how to represent input data for various tasks such as classification.

机器学习方法使用多层互连的人工神经网络来自动发现如何表示各种任务（例如分类）的输入数据。

Deep neural network

深度神经网络

A class of artificial neural network that uses many layers of interconnected ‘artificial neurons’, each of which is capable of performing a very simple calculation, to solve a complex task in machine learning (for example, classification or natural language translation).

一类人工神经网络，使用多层相互连接的“人工神经元”，每个神经元都能够执行非常简单的计算，以解决机器学习中的复杂任务（例如分类或自然语言翻译）。

Foundation model

基础模型

An artificial intelligence model trained on a vast amount of unlabelled data to perform a core task that can be subsequently adapted to perform many other tasks through transfer learning, useful for building large language models such as ChatGPT and text-to-image models such as DALL-E.

一种人工智能模型，在大量未标记数据上进行训练，以执行核心任务，随后可以通过迁移学习适应执行许多其他任务，这对于构建大型语言模型（如ChatGPT）和文本到图像模型（如DALL-E）很有用。

Generalized linear mixed model

广义线性混合模型

(GLMM). Accounts for grouping structure in single-cell datasets.

（GLMM）。。

Generalized linear regression models

广义线性回归模型

(GLM). Used to quantify effects of genotype, drugs, environments or other factors on gene expression or cell proportions.

（GLM）。用于量化基因型，药物，环境或其他因素对基因表达或细胞比例的影响。

Graphical modelling

图形建模

Captures the hierarchical (conditional) dependences between a set of input variables that contribute to an output.

捕获有助于输出的一组输入变量之间的层次（条件）依赖关系。

Kriging

克里金

A Gaussian process regression method for interpolating at unmeasured points based on measurements at nearby points, useful for both spatial and temporal data.

一种高斯过程回归方法，用于基于附近点的测量值对未测量点进行插值，对空间和时间数据都有用。

LASSO

套索

A tool used to identify a parsimonious set of variables to explain variation across cells or samples.

一种工具，用于识别一组简约的变量，以解释细胞或样品之间的变化。

Maximum parsimony

最大简约性

A method of reconstructing the phylogenetic tree that explains a set of alleles requiring the fewest changes needed to transform them into a single allele, useful for reconstructing cell lineages from molecular recorders.

一种重建系统发育树的方法，该方法解释了一组等位基因，这些等位基因需要最少的变化才能将其转化为单个等位基因，可用于从分子记录器重建细胞谱系。

Mixture models

混合模型

A modelling approach that represents variables as mixtures of two or more distributions, and simultaneously estimates the variables and their relative proportions from data.

一种建模方法，将变量表示为两个或多个分布的混合物，同时根据数据估计变量及其相对比例。

Network propagation

网络传播

A technique for identifying the most relevant reference data points or documents for a given query by measuring their distance to the query in a network of relatedness between all the documents in the database.

通过在数据库中所有文档之间的相关性网络中测量它们与查询的距离来识别给定查询中最相关的参考数据点或文档的一种技术。

Pseudotime

伪时间

Single-cell trajectory inference: a data-driven, unsupervised approach for ordering cells according to developmental maturity based on their transcriptomes or other aspects of molecular state, useful for defining the sequence of gene regulatory events in a cell’s development.

单细胞轨迹推断：一种数据驱动的无监督方法，用于根据细胞的转录组或分子状态的其他方面根据发育成熟度对细胞进行排序，可用于定义细胞发育中基因调控事件的序列。

RNA velocity

RNA速度

A technique for forecasting a cell’s future transcriptome based on the differences between its fully processed mRNAs and its pre-mRNAs.

一种基于细胞完全加工的mRNA与其前mRNA之间的差异来预测细胞未来转录组的技术。

Transfer learning

迁移学习

A machine learning strategy that adapts a model trained to perform one task to perform a different, related task; it is useful when training data for one task are limited, but training data for the other task are more abundant.

一种机器学习策略，可以调整经过训练以执行一项任务的模型，以执行不同的相关任务；当一个任务的训练数据有限，而另一个任务的训练数据更丰富时，它很有用。

Variational autoencoder

变分自动编码器

A type of artificial neural network that learns both how to encode a set of unlabelled data into a low-dimensional representation and how to decode it in an unsupervised manner, useful for single-cell data visualization and forecasting unseen perturbations.

一种人工神经网络，它学习如何将一组未标记的数据编码为低维表示，以及如何以无监督的方式对其进行解码，可用于单细胞数据可视化和预测看不见的扰动。

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Revealing gene function with statistical inference at single-cell resolution..

通过单细胞分辨率的统计推断揭示基因功能。。

Nat Rev Genet (2024). https://doi.org/10.1038/s41576-024-00750-wDownload citationAccepted: 21 May 2024Published: 01 July 2024DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-024-00750-wShare this articleAnyone you share the following link with will be able to read this content:Get shareable linkSorry, a shareable link is not currently available for this article.Copy to clipboard.

Nat Rev Genet（2024年）。https://doi.org/10.1038/s41576-024-00750-wDownload引文接受日期：2024年5月21日发布日期：2024年7月1日OI：https://doi.org/10.1038/s41576-024-00750-wShare本文与您共享以下链接的任何人都可以阅读此内容：获取可共享链接对不起，本文目前没有可共享的链接。复制到剪贴板。

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