铜绿假单胞菌在气道感染期间面临粘膜定植和抗生素耐受之间的适应性权衡-动脉网

Pseudomonas aeruginosa faces a fitness trade-off between mucosal colonization and antibiotic tolerance during airway infection

Nature 等信源发布 2024-10-25 21:38

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AbstractPseudomonas aeruginosa frequently causes antibiotic-recalcitrant pneumonia, but the mechanisms driving its adaptation during human infections remain unclear. To reveal the selective pressures and adaptation strategies at the mucosal surface, here we investigated P. aeruginosa growth and antibiotic tolerance in tissue-engineered airways by transposon insertion sequencing (Tn-seq).

摘要铜绿假单胞菌经常引起抗生素顽固性肺炎，但在人类感染过程中驱动其适应的机制仍不清楚。为了揭示粘膜表面的选择压力和适应策略，我们通过转座子插入测序（Tn-seq）研究了组织工程气道中铜绿假单胞菌的生长和抗生素耐受性。

Metabolic modelling based on Tn-seq data revealed the nutritional requirements for P. aeruginosa growth, highlighting reliance on glucose and lactate and varying requirements for amino acid biosynthesis. Tn-seq also revealed selection against biofilm formation during mucosal growth in the absence of antibiotics.

基于Tn-seq数据的代谢模型揭示了铜绿假单胞菌生长的营养需求，突出了对葡萄糖和乳酸的依赖以及对氨基酸生物合成的不同需求。Tn-seq还揭示了在不存在抗生素的情况下粘膜生长过程中对生物膜形成的选择。

Live imaging in engineered organoids showed that biofilm-dwelling cells remained sessile while colonizing the mucosal surface, limiting nutrient foraging and reduced growth. Conversely, biofilm formation increased antibiotic tolerance at the mucosal surface. Moreover, mutants with exacerbated biofilm phenotypes protected less tolerant but more cytotoxic strains, contributing to phenotypic heterogeneity.

工程类器官的实时成像显示，生物膜驻留细胞在定植粘膜表面时保持无柄，限制了营养物质的觅食并减少了生长。。此外，具有加剧的生物膜表型的突变体保护了耐受性较低但细胞毒性较大的菌株，导致表型异质性。

P. aeruginosa must therefore navigate conflicting physical and biological selective pressures to establish chronic infections..

P、因此，铜绿假单胞菌必须通过相互矛盾的物理和生物选择压力来建立慢性感染。。

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Fig. 1: Tn-seq identifies how P. aeruginosa adapts to the mucosal surface.Fig. 2: P. aeruginosa adopts metabolic independence at the mucosal surface.Fig. 3: Biofilm formation imposes a fitness burden during mucosal colonization.Fig. 4: CdGMP causes fitness defects during mucosal colonization by stimulating polysaccharide overproduction.Fig.

图1:Tn-seq确定了铜绿假单胞菌如何适应粘膜表面。图2：铜绿假单胞菌在粘膜表面采用代谢独立性。图3：生物膜形成在粘膜定植期间施加适应性负担。图4:CdGMP通过刺激多糖过量产生在粘膜定植期间引起适应性缺陷。图。

5: Colonization versus tolerance trade-offs for biofilms during antimicrobial treatment.Fig. 6: Biofilms cross-protect acute-like sensitive populations from antibiotics..

5：抗菌治疗期间生物膜的定植与耐受性权衡。图6：生物膜交叉保护急性样敏感人群免受抗生素的影响。。

Data availability

数据可用性

Spreadsheets containing the source data used to generate each plot (main and extended data figures), the code used during metabolic modelling, the microscopy data displayed in all the figures and all files related to Tn-seq (that is, WIG and annotation files used during analyses with TRANSIT) are openly available via Zenodo at https://doi.org/10.5281/zenodo.13629466 (ref.

包含用于生成每个图的源数据（主数据图和扩展数据图），代谢建模过程中使用的代码，所有图中显示的显微镜数据以及与Tn-seq相关的所有文件（即在TRANSIT分析过程中使用的WIG和注释文件）的电子表格可通过Zenodo在https://doi.org/10.5281/zenodo.13629466（参考。

129). The Tn-seq sequencing data have been submitted to the NCBI Sequence Read Archive under accession number PRJNA1156351. The custom image analysis software used for quantification of fitness ratios and cluster sizes distribution is available via GitHub under the following repository: https://github.com/PersatLab/CompetitionAssay.

129）。Tn-seq测序数据已以登录号PRJNA1156351提交给NCBI序列读取档案。用于量化适应率和聚类大小分布的自定义图像分析软件可通过GitHub在以下存储库中获得：https://github.com/PersatLab/CompetitionAssay.

Additional files, such as the raw files of the dozens of videos recorded during AirGel experiments as well as all strains and plasmids used in this study, are available from the corresponding author upon request..

其他文件，例如在气凝胶实验期间记录的数十个视频的原始文件以及本研究中使用的所有菌株和质粒，可应要求从通讯作者处获得。。

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Meirelles，L.A。等人。铜绿假单胞菌在气道感染期间面临粘膜定植和抗生素耐受性之间的适应性权衡。泽诺多https://doi.org/10.5281/zenodo.13629466（2024年）。下载参考文献致谢我们感谢Z.Al Mayyah的实验室技术援助，洛桑基因组技术测序设施，A。

Martins Bravo for initial feedback on Tn-seq analysis and members of the Persat lab for constructive feedback throughout the development of the project. We also thank D. K. Newman, S. Saunders, E. Perry, M. Bergkessel, C. Nadell and N. Wespe (National Centres of Competence in Research (NCCR) AntiResist Research Data Officer) for their comments on the manuscript.

Martins Bravo就Tn-seq分析提供初步反馈，Persat实验室成员在整个项目开发过程中提供建设性反馈。我们还要感谢D.K.Newman，S.Saunders，E.Perry，M.Bergkessel，C.Nadell和N.Wespe（国家研究能力中心（NCCR）抗resist研究数据官员）对手稿的评论。

Funding supporting this work was from Swiss National Science Foundation: 310030_189084 (A.P.), NCCR AntiResist (A.P.), European Molecular Biology Organization Postdoctoral Fellowship ALTF 12-2022 (L.A.M.), Swiss National Science Foundation: 200021_188623 (V.H.) and NCCR Microbiomes (V.H.).Author informationAuthor notesTamara RossyPresent address: Department of Mechanical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USAAuthors and AffiliationsGlobal Health Institute, School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, SwitzerlandLucas A.

支持这项工作的资金来自瑞士国家科学基金会：310030\U 189084（A.P.），NCCR抗resist（A.P.），欧洲分子生物学组织博士后奖学金ALTF 12-2022（L.A.M.），瑞士国家科学基金会：200021\U 188623（V.H.）和NCCR微生物组（V.H.）。作者信息作者notesTamara RossyPresent地址：美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院机械工程系作者和附属机构洛桑生命科学学院全球健康研究所（EPFL），瑞士洛桑洛桑。

Meirelles, Auriane Debache, Eric Schmidt, Tamara Rossy, Tania Distler & Alexandre PersatInstitute of Bioengineering, School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, SwitzerlandLucas A. Meirelles, Auriane Debache, Eric Schmidt, Tamara Rossy, Tania Distler & Alexandre PersatLaboratory of Computational Systems Biotechnology, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, SwitzerlandEvangelia Vayena & Vassily Hat.

梅雷尔斯（Meirelles）、奥里安·德巴奇（Auriane Debache）、埃里克·施密特（Eric Schmidt）、塔马拉·罗西（Tamara Rossy）、塔尼亚·迪斯特勒（Tania Distler）和亚历山大·佩萨蒂（Alexandre PersatInstitute of Bioengineering）、洛桑理工学院（EPFL）、洛桑、瑞士卢卡斯（SwitzerlandLucas A.Meirelles）、奥里安·德巴奇（Auriane Debache）、埃里克·施密特（Eric Schmidt）、塔马拉·罗西（Tamara Rossy）、塔尼亚·迪斯特勒（Tania Distler）和亚历山大计算系统生物技术学院帽子。

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PubMed Google ScholarAuriane DebacheView author publicationsYou can also search for this author in

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PubMed谷歌学者SchmidtView作者出版物您也可以在

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PubMed Google ScholarTania DistlerView author publicationsYou can also search for this author in

PubMed Google ScholarTania DistlerView作者出版物您也可以在

PubMed Google ScholarVassily HatzimanikatisView author publicationsYou can also search for this author in

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PubMed Google ScholarAlexandre PersatView author publicationsYou can also search for this author in

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PubMed Google ScholarContributionsConceptualization: L.A.M. and A.P. Data curation: L.A.M., E.V. and E.S. Formal analysis: L.A.M., E.V. and E.S. Funding acquisition: V.H. and A.P. Investigation: L.A.M. and E.V. Methodology: L.A.M., E.V., A.D., E.S., T.R. and T.D. Project administration: L.A.M.

PubMed谷歌学术贡献概念：L.A.M.和A.P.数据管理：L.A.M.，E.V.和E.S.正式分析：L.A.M.，E.V.和E.S.资金收购：V.H.和A.P.调查：L.A.M.和E.V.方法：L.A.M.，E.V.，A.D.，E.S.，T.R.和T.D.项目管理：L.A.M。

and A.P. Supervision: V.H. and A.P. Visualization: L.A.M., E.V. and E.S. Writing—original draft: L.A.M. and A.P. Writing—review and editing: L.A.M., E.V., V.H. and A.P.Corresponding authorCorrespondence to.

和A.P.监督：V.H.和A.P.可视化：L.A.M.，E.V.和E.S.写作原稿：L.A.M.和A.P.写作审查和编辑：L.A.M.，E.V.，V.H.和A.P.对应作者回复。

Alexandre Persat.Ethics declarations

亚历山大佩萨特。道德宣言

Competing interests

相互竞争的利益

The authors declare no competing interests.

。

Peer review

同行评审

Peer review information

同行评审信息

Nature Microbiology thanks Liang Li, Janne Thöming, Ben Vezina and the other, anonymous, reviewer(s) for their contribution to the peer review of this work. Peer reviewer reports are available.

Nature Microbiology感谢Liang Li，Janne Thöming，Ben Vezina和其他匿名审稿人对这项工作的同行评审所做的贡献。同行评审报告可供查阅。

Additional informationPublisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.Extended dataExtended Data Fig. 1 Detailed procedure for the Tn-seq during mucosal colonization.A. Representative confocal image of (z-slice) showing intact epithe lium after 11 h of infection with the Tn-library.

Additional informationPublisher的注释Springer Nature在已发布地图和机构隶属关系中的管辖权主张方面保持中立。。A、（z切片）的代表性共焦图像显示Tn文库感染11小时后完整的上皮细胞。

Experiment repeated twice with similar results. B. Exhaustive illustration of experiments and control conditions for the Tn-seq during mucosal colonization. Briefly, an aliquot of Tn-library was grown overnight in LB (starting OD = 0.25) and used as inoculum for infection or a new LB control culture.

。B、粘膜定植过程中Tn-seq的实验和控制条件的详尽说明。简而言之，将Tn文库的等分试样在LB（起始OD=0.25）中生长过夜，并用作感染的接种物或新的LB对照培养物。

Infections or growth in the LB control proceeded for ~11 h, followed by sample collection and sequencing. For all details, including ODs used, inoculum sizes, and number of generations measured, see the Methods section. All five samples were sequenced (Tn-library, population used for inoculum, healthy HBE, CF HBE, and LB control).

LB对照的感染或生长持续约11小时，然后进行样品收集和测序。有关所有详细信息，包括使用的ODs，接种量和测得的世代数，请参阅“方法”部分。对所有五个样品进行测序（Tn文库，用于接种物的群体，健康HBE，CF HBE和LB对照）。

Blue arrows represent the comparisons (#1-3) made using the TRANSIT software to assess the conditional essentiality of genes. In comparison #1, the inoculum was used as the control; in comparison #2 and #3, the “LB control” condition was used as the control. Red arrows represent the two “quality control – QC” comparisons made using the TRANSIT software to check for bias in the inoculum used for infection.

蓝色箭头表示使用TRANSIT软件进行的比较（#1-3），以评估基因的条件必要性。相比之下，接种物用作对照；在比较#2和#3时，使用“LB控制”条件作为对照。红色箭头表示使用TRANSIT软件进行的两个“质量控制–QC”比较，以检查用于感染的接种物中的偏差。

Abbreviations: CF, cystic fibrosis; HBE cells, human bronchial epithelial cells; LB, Luria-Bertani broth. The data underlying this figure can be found in the source data available with this manuscript (see Data Availability session).Extended Data Fig. 2 Functional annotation of Tn-seq data using Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery (DAVID).We used the list.

；HBE细胞，人支气管上皮细胞；LB，Luria Bertani肉汤。这个数字背后的数据可以在这份手稿的源数据中找到（见数据可用性会议）。扩展数据图2使用注释，可视化和集成发现数据库（DAVID）对Tn-seq数据进行功能注释。我们使用了这个列表。

Nat Microbiol (2024). https://doi.org/10.1038/s41564-024-01842-3Download citationReceived: 16 January 2024Accepted: 27 September 2024Published: 25 October 2024DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-024-01842-3Share this articleAnyone you share the following link with will be able to read this content:Get shareable linkSorry, a shareable link is not currently available for this article.Copy to clipboard.

Nat Microbiol（2024）。https://doi.org/10.1038/s41564-024-01842-3Download引文接收日期：2024年1月16日接受日期：2024年9月27日发布日期：2024年10月25日OI：https://doi.org/10.1038/s41564-024-01842-3Share本文与您共享以下链接的任何人都可以阅读此内容：获取可共享链接对不起，本文目前没有可共享的链接。复制到剪贴板。

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