自然杀伤细胞功能、信号传导、分子机制和临床应用的全面快照-动脉网

Comprehensive snapshots of natural killer cells functions, signaling, molecular mechanisms and clinical utilization

Nature 等信源发布 2024-11-08 10:39

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AbstractNatural killer (NK) cells, initially identified for their rapid virus-infected and leukemia cell killing and tumor destruction, are pivotal in immunity. They exhibit multifaceted roles in cancer, viral infections, autoimmunity, pregnancy, wound healing, and more. Derived from a common lymphoid progenitor, they lack CD3, B-cell, or T-cell receptors but wield high cytotoxicity via perforin and granzymes.

摘要自然杀伤（NK）细胞最初因其快速的病毒感染和白血病细胞杀伤和肿瘤破坏而被鉴定，在免疫中起着关键作用。它们在癌症，病毒感染，自身免疫，怀孕，伤口愈合等方面表现出多方面的作用。。

NK cells orchestrate immune responses, secreting inflammatory IFNγ or immunosuppressive TGFβ and IL-10. CD56dim and CD56bright NK cells execute cytotoxicity, while CD56bright cells also regulate immunity. However, beyond the CD56 dichotomy, detailed phenotypic diversity reveals many functional subsets that may not be optimal for cancer immunotherapy.

NK细胞协调免疫反应，分泌炎性IFNγ或免疫抑制性TGFβ和IL-10。CD56dim和CD56bright NK细胞具有细胞毒性，而CD56bright细胞也调节免疫力。然而，除了CD56二分法之外，详细的表型多样性揭示了许多功能子集，这些子集可能不是癌症免疫治疗的最佳选择。

In this review, we provide comprehensive and detailed snapshots of NK cells’ functions and states of activation and inhibitions in cancer, autoimmunity, angiogenesis, wound healing, pregnancy and fertility, aging, and senescence mediated by complex signaling and ligand-receptor interactions, including the impact of the environment.

在这篇综述中，我们提供了NK细胞功能以及由复杂信号传导和配体-受体相互作用介导的癌症，自身免疫，血管生成，伤口愈合，妊娠和生育，衰老和衰老中激活和抑制状态的全面而详细的快照，包括环境的影响。

As the use of engineered NK cells for cancer immunotherapy accelerates, often in the footsteps of T-cell-derived engineering, we examine the interactions of NK cells with other immune effectors and relevant signaling and the limitations in the tumor microenvironment, intending to understand how to enhance their cytolytic activities specifically for cancer immunotherapy..

随着工程化NK细胞在癌症免疫治疗中的应用加速，通常是在T细胞衍生工程的足迹中，我们研究了NK细胞与其他免疫效应物和相关信号传导的相互作用以及肿瘤微环境的局限性，旨在了解如何增强其专门用于癌症免疫治疗的细胞溶解活性。。

IntroductionNatural killer (NK) cells were first described as killer lymphocytes that induce rapid leukemia cell death without requiring soluble factors1 and separately, in the same year as lymphocytes distinct from T-cells but capable of killing tumors caused by viruses.2 The knowledge accumulated since then has revealed the complexity of NK cell biology and interactions with cancer cells and virus-infected cells.

引言自然杀伤（NK）细胞首先被描述为杀伤淋巴细胞，可在不需要可溶性因子的情况下诱导白血病细胞快速死亡1，并在同一年分别作为不同于T细胞但能够杀死由病毒引起的肿瘤的淋巴细胞。自那以后积累的知识揭示了NK细胞生物学的复杂性以及与癌细胞和病毒感染细胞的相互作用。

It also revealed their role in autoimmunity,3,4,5 angiogenesis,6 wound healing,7,8,9 pregnancy and fertility,10 aging,11 disease, and senescence.12,13 NK cells are large granular lymphocytes sharing a common lymphoid progenitor with two pillars of adaptive immunity: lymphocytes B and T-cells. However, NK cells do not express CD3, B-cell receptor, or T-cell receptor.

它还揭示了它们在自身免疫，3,4,5血管生成，6伤口愈合，7,8,9妊娠和生育，10衰老，11疾病和衰老中的作用。12,13 NK细胞是大颗粒淋巴细胞，具有共同的淋巴祖细胞，具有适应性免疫的两个支柱：淋巴细胞B和T细胞。然而，NK细胞不表达CD3，B细胞受体或T细胞受体。

A defining feature of NK cells is their high cytotoxicity, rapid recognition, and elimination of threats, suggesting a strong evolutionary pressure in organisms without adaptive immunity to have fast-acting and efficient NK cells with an adequate array of activating receptors to survive insults such as viral infections and intrusion by non-self.

NK细胞的一个决定性特征是它们的高细胞毒性，快速识别和消除威胁，这表明在没有适应性免疫的生物体中存在强大的进化压力，需要具有足够数量的活化受体的快速有效的NK细胞才能在病毒感染和非自我入侵等侮辱中生存。

NK cells are unique among innate immune cells since they use tools similar to adaptive immunity to resolve these insults. Eliminating these cells by NK cells is achieved, as in the case of T-Cells, by using pore-forming perforin14 designed to create pores with an inner diameter of ~16 nm15 in the target cell membrane and delivery of proteolytic granzymes16 that activate Caspase-3 and 10 to trigger apoptosis and Granulysin (GNLY).

NK细胞在先天免疫细胞中是独特的，因为它们使用类似于适应性免疫的工具来解决这些侮辱。与T细胞一样，NK细胞消除这些细胞是通过使用成孔穿孔素14来实现的，该穿孔素14旨在在靶细胞膜上产生内径约为16nm15的孔，并传递激活Caspase-3的蛋白水解颗粒酶16和10来触发细胞凋亡和颗粒溶酶（GNLY）。

This saponin-like toxin lyses bacteria such as Mycobacterium tuberculosis,17 preventing intracellular bacteria’s escape.18 During pregnancy, decidual NK (dNK) cells can deliver GNLY via nanotubes to surgically kill bacteria inside.

这种皂苷样毒素裂解结核分枝杆菌等细菌，17防止细胞内细菌逃逸.18在怀孕期间，蜕膜NK（dNK）细胞可以通过纳米管传递GNLY，以手术杀死内部细菌。

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谷歌学者

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Reches，A。等人Nectin4是一种新型TIGIT配体，结合了检查点抑制和肿瘤特异性。J、免疫疗法。癌症8，e000266（2020）。文章

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谷歌学者

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谷歌学者

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Download referencesAcknowledgementsSupported by Innovation Grants DAPCM (232129, 245130), and President and Fellows of Harvard College Myles shore fellowship (241317) to Y.J. S.C. was supported by Scientific Research Funds of Zhejiang Province Health Department 2024ky205, and Hangzhou Agricultural and Social Development Key Scientific Research Project 202004A19.

下载参考文献致谢由创新基金DAPCM（232129245130）和哈佛大学迈尔斯肖尔奖学金（241317）校长和研究员支持的Y.J.S.C.得到了浙江省卫生厅2024ky205科学研究基金和杭州市农业和社会发展重点科研项目202004A19的支持。

H.Z. was supported by Guizhou Province Science Technology Project (2024)051. All figures were Created with BioRender.com.Author informationAuthors and AffiliationsDepartment of Radiation Oncology, Hangzhou Cancer Hospital, Hangzhou, Zhejiang, ChinaSumei ChenDepartment of Hepatobiliary Surgery, The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang, Guizhou, ChinaHaitao ZhuDepartment of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USAYoussef JounaidiAuthorsSumei ChenView author publicationsYou can also search for this author in.

H、 Z.得到贵州省科学技术项目（2024）051的支持。所有数字均由BioRender.com.Author informationAuthors and affiliations department of Radiation Oncology，杭州癌症医院，杭州，浙江，中国陈素梅贵州医科大学附属医院肝胆外科，贵州贵阳，中国朱海涛麻醉，重症监护和疼痛医学系，马萨诸塞州总医院和哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州，美国Youssef JounaidiAuthorsSumei ChenView作者出版物你也可以在中搜索这位作者。

PubMed Google ScholarHaitao ZhuView author publicationsYou can also search for this author in

PubMed谷歌学者朱海涛查看作者出版物您也可以在

PubMed Google ScholarYoussef JounaidiView author publicationsYou can also search for this author in

PubMed Google ScholarYoussef JounaidiView作者出版物您也可以在

PubMed Google ScholarContributionsY.J. conceived the topics, wrote the review and drew figures. S.C. contributed to the research, writing, and editing of text and figures. H.Z. contributed to research and editing of text and figures. All authors have contributed, read, and approved the article.Corresponding authorsCorrespondence to.

PubMed谷歌学术贡献。J、构思主题，撰写评论并绘制图表。S、 C.为文本和数字的研究，写作和编辑做出了贡献。H、 Z.为文本和数字的研究和编辑做出了贡献。所有作者都贡献，阅读并批准了这篇文章。通讯作者通讯。

Sumei Chen or Youssef Jounaidi.Ethics declarations

。道德宣言

Competing interests

相互竞争的利益

The authors declare no competing interests.

作者声明没有利益冲突。

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Reprints and permissionsAbout this articleCite this articleChen, S., Zhu, H. & Jounaidi, Y. Comprehensive snapshots of natural killer cells functions, signaling, molecular mechanisms and clinical utilization.

转载和许可本文引用本文Chen，S.，Zhu，H。＆Jounaidi，Y。自然杀伤细胞功能，信号传导，分子机制和临床应用的综合快照。

Sig Transduct Target Ther 9, 302 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02005-wDownload citationReceived: 19 May 2024Revised: 25 August 2024Accepted: 17 September 2024Published: 08 November 2024DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-024-02005-wShare this articleAnyone you share the following link with will be able to read this content:Get shareable linkSorry, a shareable link is not currently available for this article.Copy to clipboard.

Sig Transduct Target Ther 9302（2024）。https://doi.org/10.1038/s41392-024-02005-wDownload引文收到日期：2024年5月19日修订日期：2024年8月25日接受日期：2024年9月17日发布日期：2024年11月8日OI：https://doi.org/10.1038/s41392-024-02005-wShare本文与您共享以下链接的任何人都可以阅读此内容：获取可共享链接对不起，本文目前没有可共享的链接。复制到剪贴板。

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