百时美施贵宝发文：通过UPS的小分子靶向蛋白降解，超越E3底物的探险

百时美施贵宝的研究人员在《RSC Med. Chem.》上发表文章，探讨了通过泛素蛋白酶体系统（UPS）的小分子靶向蛋白降解（TPD）的最新进展。传统的TPD方法主要依赖于E3泛素连接酶的底物受体来募集目标蛋白质，但最近的研究开始探索其他类型的UPS蛋白，包括E2泛素结合酶、E3复合物内的底物衔接蛋白、与E3相关的伴侣蛋白、蛋白酶体亚基和蛋白酶体相关蛋白等。这些新方法尽管相对新颖，但在某些方面显示出独特的优势。文章总结了利用非传统E3底物受体的蛋白质对小分子介导的TPD的影响，并介绍了多种靶向降解策略，如双功能分子（如PROTACs、LYTACs等）和单价小分子（如分子胶降解剂MGDs），这些方法能够标记并降解难以药物化的蛋白质。此外，文章还讨论了事件驱动药理学如何推动TPD的发展，以及疏水标记（HyT）等技术在模拟错误折叠和触发寡聚化中的应用。