Cell Stem Cell：干细胞异质性决定白血病驱动突变的克隆反应

本文探讨了干细胞异质性对白血病驱动突变克隆反应的影响。传统观点认为，癌症表型差异主要由驱动突变的类型或顺序决定，但携带相同突变的不同患者可能发展为不同的白血病亚型。研究团队提出“克隆起源”假说，认为干细胞克隆的预先异质性决定了突变的表型结果。为此，他们开发了一种名为STRACK的方法，结合LARRY单细胞条形码技术、重组酶系统和体外HSC扩增培养体系，实现了同一克隆在突变前后的动态追踪。通过小鼠模型和体外实验，研究发现低适应性HSC（分化倾向强、易被炎症耗竭）在获得Dnmt3a-R878H突变后，自我更新能力增强，抵抗炎症耗竭；而高适应性HSC对突变不敏感。Npm1c突变则可将分化倾向的HSC逆转为更原始的恶性状态，依赖Hox/Pbx通路。这些发现颠覆了传统的高适应性HSC是白血病起源的观点。