JACS/基于USP28开发去泛素化酶靶向嵌合体

本文介绍了哈佛医学院Wenyi Wei教授团队开发的一种新型去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs），基于USP28非共价配体。与PROTAC介导的蛋白降解相反，DUBTACs通过细胞内源性去泛素化机制稳定目标蛋白。此前，DUBTACs主要依赖于OTUB1和USP7两种去泛素化酶，但存在毒性风险。研究者利用USP28-KL9复合物的共晶结构，设计了新的连接策略，保留USP28结合能力而不抑制其活性。该方法成功构建了针对CFTR、cGAS和PPARγ的高效DUBTACs，并在实验中验证了这些DUBTACs对目标蛋白的稳定效果。这一研究为DUBTACs的设计提供了新思路，扩展了其应用范围。