Nature chemical biology-新型分子胶通过“模板辅助共价修饰”精准降解靶蛋白

《自然·化学生物学》发表的一项研究揭示了一种名为“模板辅助共价修饰”的新机制，通过该机制设计的共价分子胶能够高效降解BRD4蛋白。研究团队以BRD4抑制剂JQ1为起点，开发出共价分子胶降解剂（如TMX1、MMH1/2），发现其通过DCAF16泛素连接酶降解BRD4。这种机制利用靶蛋白与连接酶的预存结构互补性，精准导向分子胶共价修饰连接酶，稳定三元复合物，从而触发降解。实验结果表明，TMX1和GNE11剂量依赖性地降解BRD4，且对BRD2/3影响较小，显示高选择性。CRISPR筛选进一步证实了CRL4DCAF16复合物在降解过程中的必要性。这项研究不仅首次将JQ1衍生物与DCAF16连接酶关联，还为后续机制研究奠定了基础，并展示了广泛的应用潜力。