Oncogene：胡开顺/尹东团队揭示DNMT1抑制剂逆转PARP抑制剂耐药新机制

中山大学孙逸仙纪念医院胡开顺/尹东团队在《Oncogene》杂志上发表的研究揭示了DNMT1在DNA修复和复制叉稳定中的非经典功能，及其与PARP抑制剂（PARPi）耐药性的关联。研究发现，DNMT1通过结合RPA和SFPQ/NONO/FUS复合物促进DNA修复，增强HR和NHEJ修复效率，并维持复制叉稳定性。DNMT1缺失导致复制叉降解和基因组不稳定。此外，PARP1通过PARylation动态调控DNMT1的稳定性，而PARPi通过抑制PARP1活性，减少DNMT1的PARylation，从而稳定DNMT1。这一发现为开发基于表观遗传调控的联合治疗方案提供了重要依据，尤其适用于难治性BRCA相关癌症。该研究不仅阐明了DNMT1在DNA损伤应答中的具体机制，还证实了靶向DNMT1可有效增强PARPi疗效并克服耐药性。