武汉大学张帆/天工所苏浩Angew破解海洋抗真菌天然产物Forazoline生物合成关键环化机制

武汉大学张帆团队与中国科学院天津工业生物技术研究所苏浩团队合作，在《Angewandte Chemie International Edition》上发表研究，首次揭示了海洋抗真菌天然产物Forazoline A中环己烷结构的生物合成机制。该研究通过基因组测序和生物信息学分析，定位了包含28个基因的forazoline生物合成基因簇（fraz），并推测FrazA通过加载丙二酰-CoA起始合成，聚合多个丙二酰-CoA与甲基丙二酰-CoA单元形成聚酮骨架。研究发现模块1和7中的脱氢酶及酮还原酶因活性位点突变而失活，经在线修饰后，聚酮骨架通过半胱氨酸加成及环化步骤完成组装。这一发现拓展了对P450酶催化多样性的认识，并为高活性抗真菌衍生物的理性设计提供了理论基础。此外，Forazoline A作为一种具有独特作用机制的抗真菌药物，有望突破现有药物的耐药性瓶颈。