Molecular Neurodegeneration：NEK1突变通过纤毛功能障碍成为肌萎缩侧索硬化的新致病机制

本研究通过分析920名韩国散发性ALS患者的全外显子测序数据，发现了16种NEK1变异存在于23名患者中，包括两种新型移码变异、一个起始密码子变异和一个同义剪接变异。这些变异导致NEK1表达减少或功能异常，进而引发纤毛功能障碍、细胞周期紊乱、微管乙酰化异常以及线粒体和DNA损伤修复缺陷。研究团队利用患者来源的成纤维细胞和诱导多能干细胞分化的运动神经元模型，系统评估了NEK1变异对纤毛结构和功能的影响，发现携带特定NEK1变异的细胞在血清饥饿条件下表现出纤毛长度和频率显著减少，伴有纤毛形态异常和信号通路破坏。此外，NEK1变异还通过激活钙离子依赖的Aurora A激酶-组蛋白去乙酰化酶6轴，促进纤毛解聚。进一步研究表明，NEK1变异导致微管乙酰化水平降低和线粒体动力学异常，损害了DNA损伤修复能力，为ALS的病理机制提供了新的见解。