JACS：共价募集NEDD4用于靶向蛋白降解，暨南大学披露一种小分子降解剂的合理性设计

暨南大学丁克、刘同征等团队在《美国化学会志》上发表研究，发现将2H-氮杂环丙烯化学手柄掺入EGFR L858R/T790M/C797S抑制剂中，可诱导靶标蛋白显著降解。该降解通过2H-氮杂环丙烯共价结合NEDD4 E3连接酶的C1286残基实现，进而招募NEDD4促进目标蛋白降解。研究表明，2H-氮杂环丙烯基序具有多功能性，不仅能作为小分子降解剂有效介导多种蛋白质（如CDK4、PDE5、BTK、BRD4）的降解，还能作为探针降解对CRBN、VHL招募有抗性的蛋白质，为开发针对替代E3泛素连接酶的小分子降解剂提供了新策略。此外，这些降解剂在抑制癌细胞生长方面优于其亲代激酶抑制剂。当前TPD技术主要依赖于少数几种E3泛素连接酶，限制了其广泛应用，而该研究为扩展TPD的应用范围开辟了新途径。