AI让不可成药的脓毒症靶点成为可能

2025年9月23日获悉，一项发表于《自然-免疫》杂志（Nature Immunology）上的文献提出了一个新的解决方案。标题为“Delaying Pyroptosis With AI-Screened Gasdermin D Pore Blocker Mitigates Inflammatory Response”。来自大坪医院创伤与化学中毒全国重点实验室（现就职于中国科学院成都生物所）王淦研究员和昆明医科大学附属延安医院孟平副研究员的研究团队合作，利用自主开发的基于深度学习的原子生成模型（TransForPep），虚拟筛选能够抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽类分子，并利用实验方式筛选了候选分子的效果，成功鉴定出能够选择性靶向GSDMD-NT孔道，而不影响白细胞介素-1β的加工或GSDMD的激活的肽类分子SK56。实验结果显示，SK56可有效抑制巨噬细胞焦亡和细胞因子释放，并在孔道形成后进入细胞以减少线粒体损伤。同时，SK56是依赖细胞的ESCRT膜修复系统发挥细胞修复作用。SK56可阻止树突状细胞过度激活，避免其摄取来自焦亡细胞含GSDMD-NT孔的膜碎片。在人肺泡类器官模型中，SK56还阻止了焦亡反应向邻近细胞的扩散。在脓毒症延迟治疗模型中，SK56显著提高了小鼠的存活率，即使是在建模已开始后4-16小时才给药进行治疗。这一发现表明，SK56对GSDMD-NT孔的选择性抑制能够在保留免疫功能的同时，阻断破坏性炎症反应，为SK56在脓毒症的临床治疗应用中提供了更清晰可行的时间节点和干预途径。