北大刘志博最新Nature子刊，关于“PROTAC”和“纳米颗粒”

北京大学刘志博教授团队在《Nature Biomedical Engineering》上发表了一项研究，开发了一种以苯丙氨酸类似物Phe-BF₃为肿瘤特异性触发剂的“脱笼-偶联”（D2L）平台。该平台能够在肿瘤细胞内原位组装PROTAC分子，降解目标蛋白，并在肿瘤局部组装T细胞招募型纳米颗粒，从而精准激活免疫应答。这一策略不仅增强了疗效，还显著降低了系统毒性。通过利用肿瘤高表达的LAT1氨基酸转运体特性，Phe-BF₃在肿瘤内优先富集，激活被叔丁基二甲基硅烷保护的苯肼，使其与带有2-甲酰苯硼酸的另一模块发生快速、特异性的二氮杂硼烷缩合反应，在肿瘤原位形成具有完整功能的药物或纳米结构。研究团队以BRD4为模型靶点，设计了两部分前体分子，通过Phe-BF₃触发二者偶联，形成完整的JQ1(+)-DAB-Thd PROTAC，进而募集E3连接酶CRBN，促使BRD4泛素化降解。这项研究为肿瘤精准治疗提供了新的工具和方法。