SMARCA4-ALDH16A1-TXN双重调控轴调控肺腺癌铁死亡相关机制

2025年9月，复旦大学附属中山医院詹成副研究员团队与美国MD Anderson癌症中心Boyi Gan教授团队合作，在《Nature Communications》上发表了题为“Targeting ALDH16A1 mediated thioredoxin lysosomal degradation to enhance ferroptosis susceptibility in SMARCA4-deficient NSCLC”的研究论文。该研究首次全面论证了SMARCA4-ALDH16A1-TXN溶酶体降解/功能活性双重调控轴在铁死亡中的核心作用，并通过细胞系、类器官（PDO）和异种移植动物模型验证了这一机制。研究发现，染色质重塑复合物SWI/SNF的ATP酶亚基SMARCA4是铁死亡的重要促进因子，敲除SMARCA4可显著抑制GPX4抑制剂诱导的铁死亡，而重新表达SMARCA4则恢复细胞对铁死亡的敏感性。此外，研究还揭示了ALDH16A1在铁死亡调控中的新功能，并提出了在SMARCA4缺失型非小细胞肺癌中通过抑制TXN或过表达ALDH16A1 AAV来改善化疗或免疫治疗耐药的新策略。这些研究成果为改善SMARCA4缺失型NSCLC的治疗提供了新的方向。