IDH抑制剂新发现：逆转表观遗传紊乱，修复胶质瘤DNA损伤

IDH突变在胶质瘤中产生致癌代谢物D-2-HG，通过竞争性抑制α-KG依赖的双加氧酶，引发全基因组DNA高甲基化和表观遗传紊乱。D-2-HG还通过扰乱CTCF介导的染色质构象，特异性抑制同源重组修复（HR），导致BRCA2-RAD51修复复合物组装失败。研究表明，IDH抑制剂可通过降低D-2-HG水平逆转DNA修复缺陷，恢复CTCF/BRCA2/RAD51修复复合物的组装，并缓解替莫唑胺诱导的DNA断裂，从而增强胶质瘤干细胞对治疗的敏感性。这些发现为IDH突变型胶质瘤的治疗提供了新的策略。