Nature子刊帮凶”竟是自己人？野生型KRAS蛋白水平升高削弱靶向治疗效果

最新研究揭示，野生型KRAS（WT-KRAS）蛋白水平的升高是导致KRAS靶向治疗内在耐药的关键因素之一。KRAS基因突变在肺腺癌中极为常见，约30%的患者携带该突变。尽管近年来KRAS靶向治疗取得了显著进展，如索托拉西布和MRTX1133等抑制剂的出现，但其客观缓解率仅30%-40%，且许多患者最终会产生耐药性。比利时VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的研究团队通过分析TCGA数据库发现，约40%的KRAS突变肺腺癌患者存在LZTR1基因浅缺失，这与较差的无进展生存期显著相关。LZTR1作为Cullin 3泛素连接酶复合物的底物衔接蛋白，主要负责介导WT-KRAS的泛素化降解。LZTR1的缺失导致WT-KRAS蛋白稳定性增强和异常积累，从而削弱了KRAS抑制剂的疗效。这一发现为解决KRAS靶向治疗的临床瓶颈提供了新的思路和潜在策略。