366.彭小忠团队在《Protein & Cell》综述：E3连接酶与配体的配对策略是优化 PROTAC性能的关键因素

彭小忠团队在《Protein & Cell》发表综述，强调E3连接酶与配体的配对策略是优化PROTAC性能的关键。研究背景指出，PROTAC技术通过利用泛素-蛋白酶体系统定向降解致病蛋白，成为解决传统小分子抑制剂“不可成药”难题的重要手段。然而，目前E3连接酶的选择多依赖经验或试错，主要局限于CRBN和VHL两类，而人类基因组编码了超过600种E3连接酶，它们在组织分布、表达丰度、底物识别偏好及肿瘤微环境稳定性等方面存在显著差异。忽视这些差异会导致降解效率低下、脱靶毒性或耐药性。因此，系统性地剖析不同E3连接酶在特定生物学情境下的表现，对于指导下一代高效PROTAC的理性设计至关重要。研究目的包括通过“头对头”比较评估不同E3连接酶的相对优势，揭示细胞类型、组织特异性及亚细胞定位对降解效率的影响规律，并为药物化学家提供基于“情境”的E3选择策略框架，以优化PROTAC的设计并克服临床耐药性。研究结果详细展示了主流E3泛素连接酶复合体的分子组装模式及其对应的小分子配体的化学结构，解析了PROTAC催化循环机制。